Афинитор инструкция

Международное название:
Everolimus
Торговая марка:
Афинитор
Условие продажи:
по рецепту

Афинитор инструкция по применению

Производитель: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія
Международное название: Everolimus
Код АТС: L01XE10
Регистрация: № UA/11439/02/03 от 2011-04-20 до 2016-04-20
Приказ: №1006 от 2014-12-25 до 2016-04-20
Состав: 1 таблетка містить 3 мг еверолімусу
Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АФІНІТО

(AFINITOR®)

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 3 мг або 5 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321), маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма

Таблетки, що диспергуються.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТС L01X E10.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини.

Спосіб застосування та дози

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із ТСК та терапевтичного моніторингу лікарських препаратів.

Доза

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може знадобитися точне титрування препарату. Дози, які будуть переносимими та ефективними, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти цьому варіюванню.

Дозування індивідуалізується на основі площі поверхні тіла (ППТ) за формулою Дюбуа, де маса тіла (М) наведена у кілограмах, а зріст (З) – у сантиметрах:

ППТ = (М0,425 x З0,725) x 0,007184

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів з субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА) становить 4,5 мг/м 2, заокруглено до найближчого за значенням вмісту діючої речовини у таблетках, що диспергуються. Для отримання бажаної дози можна поєднувати таблетки Афінітор з різним вмістом діючої речовини.

Найнижчу концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після початку лікування. Дозу необхідно титрувати до отримання мінімальної концентрації від 3 до 15 нг/мл. Щоб досягти вищої мінімальної концентрації в межах цільового діапазону для забезпечення оптимальної ефективності, дозу можна збільшити, за умови переносимості. Якщо концентрація є нижчою від 3 нг/мл, добову дозу можна збільшити на 2 мг, за умови переносимості. Дозу препарату необхідно знизити, якщо визначається мінімальна концентрація > 15 нг/мл.

Об’єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор з наступною корекцією дози препарату, беручи до уваги зміни об’єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.

В процесі лікування тяжких або неприпустимих побічних реакцій може знадобитися тимчасове зменшення дози препарату та/або переривання терапії. Якщо зменшення дози препарату є необхідним для пацієнта, який отримує щоденно 2,5 мг препарату, слід розглянути альтернативний режим дозування препарату протягом дня.

Якщо прийом препарату пропущено, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, але повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після застосування початкової дози препарату, після будь-якої зміни дози або після початку чи зміни супутнього введення індукторів або інгібіторів CYP3A4, або після будь-якої зміни печінкового статусу (Чайлд П’ю).

Особливі популяції

Педіатрична популяція

Рекомендації щодо дозування препарату для 1ей із СЕГА відповідають рекомендаціям для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку зросту/розвитку при тривалому лікуванні в цій віковій категорії відсутні.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям не встановлена. На теперішній час дані відсутні.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям, не встановлена. На теперішній час дані відсутні.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнти віком ≥ 18 років:

  • Легка печінкова дисфункція (клас А за Чайльдом П’ю): 75% рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (заокруглюють до найближчої за значенням дози)
  • Помірна печінкова дисфункція (клас В за Чайльдом П’ю): 25% рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (заокруглюють до найближчої за значенням дози)
  • Тяжка печінкова дисфункція (клас С за Чайльдом П’ю): не рекомендується

Найнижчу концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після будь-яких змін стану печінки (за Чайльдом П’ю).

Пацієнти віком <18 років:

Афінітор не рекомендований пацієнтам <18 років з СЕГА та порушенням функції печінки.

Спосіб застосування

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час кожного дня.

Афінітор, таблетки, що диспергуються, слід застосовувати у вигляді суспензії; таблетки не слід ковтати цілими, розжовувати або кришити. Суспензію можна приготувати або у шприці для перорального введення, або у невеликій склянці. Суспензія призначена виключно для одноразового застосування і повинна застосовуватися у день приготування. Має приділятись увага забезпеченню прийому усієї дози.

  • Використання шприца для перорального введення: Помістіть необхідну кількість таблеток, що диспергуються (максимально п’ять таблеток по 2 мг, три таблетки по 3 мг або дві таблетки по 5 мг), у пероральний шприц ємністю 10 мл. Введіть поршень і натискайте на нього, доки він не дістане до таблеток, що диспергуються. Наберіть із склянки достатню кількість води, щоб покрити таблетку(и), що диспергується (приблизно 5 мл), потім наберіть приблизно 4 мл повітря. Залиште пероральний шприц у склянці (з наконечником, спрямованим догори) приблизно на три хвилини, доки вміст диспергується. Обережно переверніть шприц для перорального введення п’ять разів. Утримуючи його у вертикальному положенні (з наконечником, спрямованим догори), ретельно видаліть надлишок повітря, після чого повільно і обережно натисніть на поршень, одразу витискаючи весь вміст перорального шприца до роту. Наберіть у пероральний шприц такий же об’єм води та повітря і покрутіть ним, щоб отримати суспензію із часточок, що залишились. Введіть весь вміст перорального шприца, як описано вище, забезпечуючи прийом усієї дози.
  • Використання невеликої склянки: Помістіть необхідну кількість таблеток, що диспергуються (максимально п’ять таблеток по 2 мг, три таблетки по 3 мг або дві таблетки по 5 мг) у невелику склянку (максимальний розмір 100 мл) із приблизно 25 мл води. Залиште приблизно на три хвилини, щоб таблетки розчинились. Обережно розмішайте вміст ложкою, потім одразу випийте. Ополосніть склянку таким самим об’ємом води і розмішайте тією самою ложкою, щоб отримати суспензію з усіх часточок таблеток, що залишились, після чого випийте, забезпечуючи прийом усієї дози.

Перехід з однієї лікарської форми на іншу

Препарат Афінітор доступний у двох лікарських формах: таблетки та таблетки, що диспергуються. Афінітор у таблетках та Афінітор у таблетках, що диспергуються, не є взаємозамінними при застосуванні.

При переході з однієї лікарської форми на іншу дозу слід скоригувати до найближчого за значенням вмісту діючої речовини у міліграмах у новій лікарській формі і визначити найнижчу концентрацію еверолімусу приблизно через 2 тижні.

Побічні реакції

У таблиці 1 наведено частоту розвитку побічних реакцій, що спостерігалися в ході принаймні одного пілотного клінічного дослідженя. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.


Побічні реакції Таблиця 1

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфекції а,*, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, отити

Порушення з боку крові та лімфатичної сиситеми

Дуже часто

Зниження рівня білих клітин крові, тромбоцитівb та гемоглобінуb

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома

Гіперчутливість

Порушення з боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Підвищення рівня глюкозиb, холестеринуb, тригліцеридівb, підвищений рівень глюкозиb, зниження рівня фосфатівb, анорексія

Часто

Дегідратація

Нечасто

Розвиток цукрового діабету

Психічні розлади

Часто

Безсоння, занепокоєння

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Порушення смакових відчуттів

Часто

Сонливість, головний біль

Порушення з боку органів зору

Часто

Очна гіперемія, кон’юнктивіт, набряк повік

Порушення з боку серця

Нечасто

Застійна серцева недостатність

Порушення з боку судинної системи

Часто

Артеріальна гіпертензія

Нечасто

Припливи

Частота невідома

Кровотечі

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Дуже часто

Пневмоніт c, задишка, епістаксис, кашель

Часто

Глоткові запалення, порушення дихання, кровохаркання

Нечасто

Легенева емболія

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Стоматит d, діарея, запалення слизової оболонки, блювання, нудота

Часто

Гастрит, відчуття сухості у роті, біль у животі, дисфагія, диспепсія

Порушення з боку печінки

Дуже часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферазиb та аспартатамінотрансферазиb

Часто

Підвищення рівня білірубінуb

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Висипання, вугрі, вугровий дерматит, сухість шкіри, свербіж

Часто

Рожевий лишай, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, еритема, шкірна ексфоліація, оніхоклазія, ураження нігтів

Нечасто

Ангіоневротичний набряк

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже часто

Підвищення рівня креатинінуb

Часто

Ниркова недостатність (у тому числі гостра ниркова недостатність) *, протеїнурія *

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Вторинна аменорея / дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулювального гормону (ФСГ)

Загальні розлади

Дуже часто

Втома, слабкість, периферичні набряки, гіпертермія

Часто

Біль у грудях

Нечасто

Порушення загоєння ран

Дослідження

Часто

Зниження рівня імуноглобуліну G, зменшення маси тіла

* Див. також п. «Інформація, отримана з подальших клінічних досліджень».

a Включаючи всі реакції «Інфекції та інвазії» системи за класом органа (наприклад пневмонію, сепсис і окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз і гепатит В]). Протоколом досліджень за участю пацієнтів з SEGA було постановлено, що всі інфекції класифікуються як несприятливі реакції на ліки.

b Дані про частоту ґрунтуються на визначених лабораторних значеннях поза межами норми (як частина звичайної оцінки лабораторії).

c Включаючи інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації, легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт.

d Включаючи афтозний стоматит, а також появу виразок на слизової оболонці рота та на язику.




Інформація, отримана з подальших клінічних досліджень

Застосування еверолімусу у ході клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (включаючи летальний випадок) і протеїнурії. Рекомендується моніторинг функції нирок.

Педіатрична популяція

У базовому дослідженні ІІ фази 22 із 28 досліджуваних пацієнтів з СЕГА мали вік до 18 років, а у базовому дослідженні ІІІ фази 101 із 117 досліджуваних пацієнтів з СЕГА мали вік до 18 років. У дослідженні ІІІ фази частота, тип та тяжкість небажаних реакцій, що спостерігались у дітей, загалом відповідали тим, що спостерігались у дорослих, за винятком інфекцій, частота повідомлень про які була вищою, особливо у дітей віком до 3 років.

Передозування

Досвід передозування у людини дуже обмежений. Одноразові дози до 70 мг мали прийнятну переносимость.

В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримувальні заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

Педіатрична популяція

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів піддавались експозиції доз препарату, що перевищували дозу 10 мг/м2/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих зв’язків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію).

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначають під час вагітності, доки потенційна користь не переважає потенційний ризик для плода.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.

Фертильність

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до безплідності відсутні, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася вторинна аменорея та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулювального гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків, які приймають Афінітор.


Діти

Рекомендації щодо дозування препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендаціям, що й для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні в цій віковій категорії відсутні. Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям не встановлена. На теперішній час дані відсутні.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям, не встановлена. На теперішній час дані відсутні.

Особливості застосування

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень була виключена наявність причин інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, слід розглянути імовірність діагнозу неінфекційного пневмоніту. Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові респіраторні симптоми або погіршення самопочуття.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають небагато симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми помірні, терапію переривають до послаблення симптомів. Може бути показано застосування кортикостероїдів. Повторне застосування Афінітору розпочинають з зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини.

У випадку розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинають із зменшеної на 50% добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини.

Інфекції

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які приймають Афінітор, був описаний розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до респіраторної або печінкової недостатності) та іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про підвищений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Для лікування попередньо існуючих інфекцій потрібно призначити відповідну терапію, і вони повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за симптомами та ознаками розвитку інфекцій. При діагностуванні інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють Афінітор.

При діагностуванні інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися такими симптомами (включаючи, але не обмежуючись), як анафілаксія, диспное, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).


Утворення виразок у ротовій порожнині

У пацієнтів, які отримували лікування Афінітором, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. У таких випадках рекомендовано призначати засоби для місцевого застосування, окрім ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, оскільки вони можуть погіршити стан. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки порушення функції нирок

Випадки ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність), іноді з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Рекомендується проводити моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів із додатковими факторами ризику, які в подальшому можуть негативно впливати на функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN) або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози та ліпідів у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії, гіперліпідемії та гіпертригліцеридемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Якщо можливо, пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в подібній ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Порушення функції печінки

Афінітор не рекомендовано застосовувати пацієнтам:

  • ≥ 18 років із СЕГА та гострою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом П’ю).
  • <18 років із СЕГА та печінковою недостатністю (клас А, В, С за Чайлдом П’ю).

Вакцинація

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.


Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати продукти, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 2.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус Таблиця 2

Активна речовина за видом взаємодії

Взаємодія – зміна AUC/Cmax еверолімусу

Коефіцієнт значень середнього геометричного (спостережуваний діапазон)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Потужні інгібітори CYP3A4/PgP

Кетоконазол

Значення AUC збільшилося у 15,3 раза (діапазон 11,2-22,5).

Значення Cmax збільшилося у 4,1 раза (діапазон 2,6-7).

Не рекомендоване одночасне застосування Афінітору та потужних інгібіторів.

Ітраконазол,

позаконазол,

вориконазол

Не досліджувалося. Можливе сильне підвищення концентрації еверолімусу.

Телітроміцин,

кларитроміцин

Нефазодон

Ритонавір, атазанавір,

саквінавір, дарунавір,

індинавір, нелфінавір

Помірні інгібітори CYP3A4/PgP

Еритроміцин

Значення AUC збільшилося у 4,4 раза (діапазон 2-12,6).

Значення Cmax збільшилося у 2 рази (діапазон 0,9-3,5).

Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP уникнути не можна, слід виявляти обережність.

Якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP, добову дозу знижують приблизно на 50 %.

Подальше зниження дози може бути необхідним у випадку розвитку побічних реакцій. Мінімальні концентрації еверолімусу необхідно оцінювати приблизно через 2 тижні після сумісного застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PGP. Якщо застосування помірних інгібіторів припиняється, дозу Афінітору слід застосовувати таку, як до початку застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PGP, і мінімальні концентрації еверолімусу повинні оцінюватись приблизно через 2 тижні.

Верапаміл

Значення AUC збільшилося у 3,5 раза (діапазон 2,2-6,3).

Значення Cmax збільшилося у 2,3 раза (діапазон 1,3-3,8).

Циклоспорин для перорального застосування

Значення AUC збільшилося у 2,7 раза (діапазон 1,5-4,7).

Значення Cmax збільшилося у 1,8 раза (діапазон 1,3-2,6).

Флуконазол

Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.

Дилтіазем

Ампренавір,

фозампренавір

Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.

Грейпфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4/PgP

Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу (варіанти ефекту можуть бути різними).

Слід уникати цієї комбінації.

Потужні індуктори CYP3A4

Рифампіцин

Значення AUC знизилося на 63 % (діапазон 0-80 %).

Значення Cmax знизилося на 58 % (діапазон 10-70 %).

Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4.

Пацієнти, які застосовують потужні індуктори CYP3A4, можуть потребувати підвищення дози Афінітору для досягнення такої ж експозиції, як і в пацієнтів, які не застосовують потужних індукторів. Дозування слід титрувати до досягнення мінімальних концентрацій 3-15 нг/мл, добова доза може бути підвищена на 2 мг кожні 2 тижні, з оцінкою мінімального рівня та переносимості перед підвищенням дози. Якщо застосування потужних індукторів CYP3A4 припиняється, дозу Афінітору слід застосовувати таку, як до початку застосування потужних індукторів CYP3A4 і мінімальні концентрації еверолімусу повинні оцінюватись приблизно через 2 тижні.

Кортикостероїди (наприклад дексаметазон, преднізон, преднізолон)

Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.

Карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн

Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.

Ефавіренц, невірапін

Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Не досліджувалося. Можливе значне зниження концентрації.

Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій.

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у травному тракті. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) на 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язувального білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібропластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.


Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax є пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а C max – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %. Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація–час» для постабсорбційної фази.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 % до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які приймають Афінітор по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, у яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу пацієнтами із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки. Значення AUC позитивно корелювало із сироватковою концентрацією білірубіну з подовженням протромбінового часу та негативно корелювало з сироватковою концентрацією альбуміну. Вплив тяжкого порушення функції печінки (клас С за Чайлдом П’ю) на фармакокінетику еверолімусу не оцінювався.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

У пацієнтів з СЕГА, Cmin було дозопропорційним в добових дозах від 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пацієнтів з СЕГА, геометричне значення Cmin нормалізоване до дози мг/м2 у пацієнтів віком <10 років та 10-18 років був статистично нижчим, ніж отримані для дорослих (> 18 років), що свідчить про те, що кліренс еверолімусу вищий у молодших пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів европеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) в середньому на 20 % вищий, ніж у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

Від білого до злегка жовтуватого кольору, круглі, плоскі таблетки, зі скошеними краями, без риски;

3 мг: тиснення «D3» з одного боку та “NVR” з іншого;

5 мг: тиснення «D5» з одного боку та “NVR” з іншого.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка . По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

за рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Самолечение может быть опасным для вашего здоровья
Сайт предназначен для медицинских сотрудников и носит справочно-ознакомительный характер. Запрещено использовать материалы без явного указания ссылки на MedTab.com.ua и письменного разрешения.
© Copyright 2017 MedTab.com.ua (Украина)