Айлия инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЙЛІЯ^®

(E YLEA )

Склад

діюча речовина: афліберсепт;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 40 мг афліберсепту;

допоміжні речовини: полісорбат 20; натрію фосфат одноосновний, моногідрат; натрію фосфат двоосновний, гептагідрат; натрію хлорид; сахароза; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин без видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Засоби, які застосовують при розладах судин ока.

Код АТХ

S01L A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Афліберсепт є рекомбінантним гібридним білком, що складається із частин позаклітинних доменів 1-го та 2-го рецепторів до судинного ендотеліального фактора росту (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) людини, злитих з Fc-ділянкою людського IgG1.

Афліберсепт виробляється клітинами К1 яєчника китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК.

Афліберсепт діє як розчинний рецептор-пастка, який зв’язує судинний ендотеліальний фактор росту-А (VEGF-А) та плацентарний фактор росту (Placental Growth Factor - PlGF) зі значно вищою спорідненістю, ніж при зв’язуванні з природними рецепторами і, таким чином, може інгібувати зв’язування і активацію цих споріднених VEGF-рецепторів.

Механізм дії. VEGF-A та PlGF є членами VEGF-сімейства ангіогенних факторів, які можуть діяти на ендотеліальні клітини як сильнодіючі мітогенні та хемотакcичні фактори, а також фактори проникності судин. VEGF реалізує свою дію через два тирозинкіназні рецептори VEGFR-1 та VEGFR-2, присутні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF зв’язується лише з VEGFR-1, що також присутній на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів з боку VEGF-A може призвести до патологічної неоваскуляризації та надмірної проникності судин. PlGF може діяти синергічно з VEGF-A у вказаних процесах та сприяти лейкоцитарній інфільтрації і запаленню судин.

Фармакодинамічні ефекти .

Волога ВМД.

Волога ВМД характеризується патологічною хоріоїдальною неоваскуляризацією (ХНВ). Просочування крові та рідини, спричинене ХНВ, може спричинити потовщення сітківки або набряк та/або суб-/інтраретинальний крововилив, що призводить до втрати гостроти зору.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Айлія^® (по 1 ін’єкції 1 раз на місяць впродовж 3 місяців поспіль з наступним застосуванням препарату 1 раз на 2 місяці), незабаром після початку терапії спостерігали зниження показників товщини сітківки та зменшення середнього розміру ділянки ХНВ, що відповідає результатам, отриманим для ранібізумабу, при його застосуванні в дозі 0,5 мг 1 раз на місяць.

У дослідженні VIEW1 середнє зниження показників товщини сітківки за даними оптичної когерентної томографії (ОКТ) становило на 52-му тижні 130 мікрон у групі, яка отримувала препарат Айлія^® у дозі 2 мг 1 раз на 2 місяці, і 129 мікрон у групі, яка отримувала лікування ранібізумабом у дозі 0,5 мг 1 раз на місяць. У дослідженні VIEW2 на 52-му тижні середні показники зменшення товщини сітківки за даними ОКТ склали, відповідно, 149 і 139 мікрон у групі, яка отримувала лікування препаратом Айлія^® (2 мг через місяць), та у групі, яка отримувала ранібізумаб (0,5 мг щомісячно).

Зменшення розміру ділянки ХНВ та товщини сітківки зазвичай зберігалося впродовж другого року досліджень.

Набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки ( ТЦВС).

При ТЦВС розвивається ішемія сітківки, що спричиняє вивільнення VEGF, що в свою чергу порушує стійкість тісних зв’язків та сприяє проліферації ендотеліальних клітин. Активація VEGF асоціюється з руйнацією гемато-ретинального бар’єру, а підвищена проникність судин спричиняє набряк сітківки, стимулює ріст ендотеліальних клітин та неоваскуляризацію.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Айлія^® (1 ін’єкція 1 раз на місяць впродовж 6 місяців) спостерігалася стійка, швидка і потужна відповідь за даними морфологічних показників (товщина центральної ділянки сітківки (central retinal thickness - CRT) згідно з результатами ОКТ)). Покращення середніх показників CRT зберігалися до
24-го тижня.

Товщина сітківки за даними ОКТ на 24-му тижні порівняно з вихідними показниками була вторинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях COPERNICUS та GALILEO. У цих двох дослідженнях відмічено статистично значущі середні зміни CRT за період від вихідного рівня до 24-го тижня на користь препарату Айлія^®.

Таблиця 1

Фармакодинамічні параметри на 24-му, 52-му та 76-му/100-му тижнях (повний аналіз із застосуванням методу LOCF ) у дослідженнях COPERNICUS та GALILEO .

^{A )} Різниця між препаратом Айлія^® (2 мг 1 раз на 4 тижні) і контролем.

^{B )} LS: Різниця середніх значень, отриманих методом найменших квадратів (Least Square), та довірчий інтервал (ДІ) базуються на моделі коваріаційного аналізу (ANCOVA) із застосуванням вихідних значень як коваріат, та враховують групу лікування, регіон (Америка порівняно з рештою країн у дослідженні COPERNICUS та Європа порівняно з Азією/Тихоокеанським регіоном у дослідженні GALILEO), вихідну категорію гостроти зору з максимально можливою корекцією (>20/200 і ≤20/200).

^{C )} У дослідженні СOPERNICUS контрольна група пацієнтів могла отримувати препарат Айлія^® за потребою з частотою 1 раз на 4 тижні впродовж періоду з 24-го по 52-й тиждень; пацієнти здійснювали візити кожні 4 тижні.

^{D )} У дослідженні COPERNICUS пацієнти як з контрольної групи, так і з групи, яка отримувала лікування препаратом Айлія^® в дозі 2 мг, отримували препарат Айлія^® у дозі 2 мг за потребою 1 раз на 4 тижні починаючи з 52-го по 96-й тиждень; пацієнти були зобов’язані здійснювати щоквартальні візити, проте, у разі потреби, могли проходити обстеження 1 раз на 4 тижні.

^{E )} У дослідженні GALILEO пацієнти як з контрольної групи, так і з групи, яка отримувала терапію препаратом Айлія^® 2 мг, отримували препарат Айлія^® у дозі 2 мг за потребою 1 раз на 8 тижнів, починаючи з 52-й по 68-й тиждень; пацієнти були зобов’язані здійснювати візити 1 раз на 8 тижнів.

Діабетичний набряк макули.

Діабетичний макулярний набряк характеризується збільшенням проникності судин та ушкодженням капілярів сітківки, що може призвести до втрати гостроти зору.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Айлія^®, невдовзі після початку лікування спостерігали швидку й потужну відповідь з боку морфологічних показників (CRT) згідно з результатами ОКТ. Відмічено статистично значущі середні зміни CRT за період від вихідного рівня до 52-го тижня на користь препарату Айлія^®.

У дослідженні VIVID-DME результати ОКТ показали наступне середнє зменшення товщини сітківки відповідно – 192,4 і – 66,2 мікрон на 52-му тижні для групи, яка отримувала терапію препаратом Айлія^® (2 мг 1 раз на 8 тижнів), та групи, яка проходила лазерну терапію.

На 52-му тижні у дослідженні VISTA-DME середнє зменшення товщини сітківки за даними ОКТ становило відповідно –183,1 мікрон в групі, яка отримувала Айлія^® (2 мг 1 раз на 8 тижнів), і – 73,3 мікрон у групі, яка отримувала лазерну терапію.

Клінічна ефективність та безпека.

Волога ВМД.

Безпеку та ефективність препарату Айлія^® оцінювали у ході двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних сліпих досліджень з активним контролем у пацієнтів із вологою формою ВМД. Загалом у двох дослідженнях з оцінки ефективності терапії (VIEW 1 і VIEW 2) брали участь 2412 пацієнтів (із них 1817 пацієнтів отримували препарат Айлія^®). У кожному з цих досліджень рандомізація пацієнтів здійснювалася за співвідношенням 1:1:1:1 до 4 груп за режимами лікування:

Група 1. Введення Айлія^® 2 мг кожні 8 тижнів (після 3 первинних ін’єкцій) (Eylea 2Q8).

Група 2. Введення Айлія^® 2 мг кожні 4 тижні (Eylea 2Q4).

Група 3. Введення Айлія^® 0,5 мг кожні 4 тижні (Eylea 0,5Q4).

Група 4. Введення ранібізумабу у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні (ranibizumab 0,5Q4).

Вік пацієнтів був у діапазоні від 49 до 99 років, середній вік - 76 років.

Впродовж другого року досліджень пацієнти продовжували отримувати ті ж дози, які були призначені їм при рандомізації, проте зі зміненим режимом дозування, складеним виходячи із результатів дослідження функції зору та об’єктивного дослідження з максимальним протокольним інтервалом між застосуванням доз – 12 тижнів.

В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частина пацієнтів у популяції пацієнтів «за протоколом», у яких відзначалося збереження рівня зору (втрата гостроти зору менше 15 літер на 52-ий тиждень порівняно з вихідним рівнем).

У дослідженні VIEW1 на момент 52-го тижня збереження рівня зору відмічалося у 95,1 % пацієнтів з групи «Eylea 2Q8» і 94,4 % пацієнтів з групи «ranibizumab 0.5Q4». Встановлено, що терапія препаратом Айлія^® не поступається і є клінічно еквівалентною терапії, що застосовувалася у групі «ranibizumab 0,5Q4».

У дослідженні VIEW2 на момент 52-го тижня збереження рівня зору спостерігалося у 95,6 % пацієнтів у групі «Eylea 2Q8» та 94,4 % пацієнтів із групи «ranibizumab 0,5Q4». Встановлено, що терапія препаратом Айлія^® не поступається і є клінічно еквівалентною терапії, що застосовувалася у групі «ranibizumab 0,5Q4».

На момент 96-го тижня відсоток пацієнтів, у яких зір покращився принаймні на 15 літер порівняно з вихідним рівнем, становив 33,44 % у групі «Eylea 2Q8» і 31,60 % у групі «ranibizumab 0,5Q4».

Спостерігали зменшення середнього розміру ураження ХНВ в усіх групах обох досліджень.

Протягом другого року досліджень, як правило, відмічалося збереження ефективності до моменту останньої оцінки, що проводилась під час 96 тижня.

Упродовж другого року досліджень щомісячного введення ін’єкцій потребували 2-4 % пацієнтів, а третина пацієнтів потребувала введення принаймні 1 ін’єкції з інтервалом у
1 місяць.

Набряк макули, що розвинувся внаслідок ТЦВС.

Безпеку та ефективність препарату Айлія^® вивчали у двох рандомізованих багатоцентрових подвійних маскованих контрольованих дослідженнях у пацієнтів із набряком макули, пов’язаним із тромбозом центральної вени сітківки (ТЦВС). Всього в обох дослідженнях (COPERNICUS та GALILEO) пройшли лікування та оцінку його ефективності 358 пацієнтів (217 — отримували препарат Айлія^®). В обох дослідженнях пацієнтів розподілили у співвідношенні 3:2 (введення препарату Айлія^® 2 мг кожні 4 тижні (2Q4) або імітування ін’єкції в контрольній групі, загальна кількість ін’єкцій — 6)). Вік пацієнтів становив від
22 до 89 років, середній — 64 роки.

Після 6 щомісячних ін’єкцій пацієнти отримували лікування тільки якщо вони відповідали попередньо встановленим критеріям для повторного лікування, окрім осіб із контрольної групи у дослідженні GALILEO, яким продовжували проводити імітацію ін’єкції (від контролю до контролю) до 52-го тижня. Починаючи з цього моменту всім пацієнтам, які відповідали попередньо встановленим критеріям, було запропоновано лікування.

У обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності був відсоток пацієнтів, у яких на момент 24 тижня відмічено покращення показника ГЗММК (гострота зору з максимально можливою корекцією) принаймні на 15 літер порівняно з вихідними значеннями.

Вторинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях COPERNICUS і GALILEO була зміна гостроти зору на момент 24-го тижня порівняно з вихідними показниками.

У цих двох дослідженнях спостерігали статистично значущі відмінності на користь препарату Айлія^® між лікувальними групами. Відсоток пацієнтів, у яких на момент 24-го тижня відмічено покращення показника ГЗММК принаймні на 15 літер порівняно з вихідними значеннями у дослідженні COPERNICUS становив 56 % у групі Айлія^® (2Q4) та 12 % у контрольній групі; у дослідженні GALILEO – 60 % у групі Айлія^® (2Q4) та 22 % у контрольній групі.

В обох базових дослідженнях максимальне поліпшення гостроти зору досягалося впродовж 3-го місяця з наступною стабілізацією впливу на гостроту зору та товщину центральної ділянки сітківки до 6-го місяця. Статистично значуща відмінність зберігалася до 52-го тижня.

Сприятливий вплив лікування препаратом Айлія^® на зорові функції був аналогічним у підгрупах пацієнтів незалежно від стану перфузії сітківки на вихідному рівні.

Діабетичний набряк макули.

Безпеку та ефективність препарату Айлія^® вивчали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних сліпих дослідженнях з активним контролем у пацієнтів із ДНМ. Оцінка ефективності лікування здійснювалася, виходячи з даних для 862 рандомізованих пацієнтів, які отримали лікування. З них 576 пацієнтів були рандомізовані для введення препарату Айлія^® у двох дослідженнях (VIVID^DME і VISTA^DME). У кожному дослідженні методом рандомізації пацієнти були розподілені у співвідношенні 1:1:1 до однієї із 3 груп лікування:

1) введення препарату Айлія^® по 2 мг кожні 8 тижнів після 5 первинних щомісячних ін’єкцій (Eylea 2Q8);

2) введення препарату Айлія^® по 2 мг кожні 4 тижні (Eylea 2Q4);

3) проведення макулярної лазерної фотокоагуляції (активний контроль).

Починаючи з 24 тижня пацієнти, які відповідали попередньовстановленим межовим параметрам щодо втрати зору, могли отримувати додаткове лікування: пацієнти у групах із застосування Айлія^® могли проходити лазерну терапію, а хворі з груп лазерної терапії – отримувати препарат Айлія ^®.

Вік пацієнтів становив від 23 до 87 років, середній вік – 63 роки.

Більшість пацієнтів в обох дослідженнях були хворі на цукровий діабет 2-го типу.

У цих двох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна показника ГЗММК на 52-му тижні щодо вихідного рівня, згідно з даними шкали ETDRS (шкала для перевірки гостроти зору, яка застосовувалася у дослідженні щодо лікування діабетичної ретинопатії на ранніх стадіях). Показники ефективності, зафіксовані як у групі «Eylea 2Q8», так і в групі «Eylea 2Q4», мали суттєву статистичну значущість і переважали аналогічні показники, отримані у контрольній групі лазерної терапії.

Середня різниця у показниках ГЗММК, за даними шкали ETDRS, визначена на 52-му тижні щодо вихідного рівня, у дослідженні VIVID^DME становила +10,7 у групі «Eylea 2Q8»; +10,5 у групі «Eylea 2Q4» та +1,2 у контрольній групі лазерної терапії; у дослідженні VISTA^DME +10,7 у групі «Eylea 2Q8»; +12,5 у групі «Eylea 2Q4» та +0,2 у контрольній групі лазерної терапії.

Відсоток пацієнтів, у яких на момент 52-го тижня відмічено покращення показника ГЗММК принаймні на 15 літер порівняно з вихідними значеннями у дослідженні VIVID^DME становив 33 % у групі Айлія^® (2Q8), 32 % у групі Айлія^® (2Q4) та 9 % у контрольній групі лазерної терапії; у дослідженні VISTA^DME – 31 % у групі Айлія^® (2Q8), 42 % у групі Айлія^® (2Q4) та
8 % у контрольній групі лазерної терапії.

У дослідженнях VIVID^DME та VISTA^DME первинну анти-VEGF терапію отримали відповідно 36 (9 %) і 197 (43 %) пацієнтів з періодом відмивки, що становив 3 місяці або більше. Результати лікування у підгрупі пацієнтів, які отримували інгібітор VEGF до участі у дослідженні, були аналогічні результатам, які відмічалися у пацієнтів, які до участі у дослідженні не отримували інгібітори VEGF.

Пацієнти з двобічною формою захворювання могли отримувати анти-VEGF терапію другого ока, якщо це було визнане за необхідне лікарем. У дослідженні VISTA ^DME 198 (65 %) пацієнтів із групи лікування препаратом Айлія^® отримували ін’єкції Айлія^® в обидва ока; у дослідженні VIVID^DME у 70 (26 %) пацієнтів із групи лікування препаратом Айлія^® анти-VEGF терапія двох очей різнилася між собою.

Доклінічні дослідження.

У ході доклінічних досліджень з вивчення токсичності застосування багаторазових доз небажані ефекти відмічали тільки при системній експозиції, яка вважається суттєво більшою за максимальну експозицію у людини після інтравітреального введення препарату у клінічно рекомендованій дозі, що вказує на невелике значення для клінічного застосування.

Дослідження щодо мутагенного або канцерогенного потенціалу афліберсепту не проводилися.

Фармакокінетика.

Препарат Айлія^® вводять безпосередньо у склоподібне тіло для реалізації місцевої дії в оці.

Всмоктування/розподіл.

Афліберсепт після його інтравітреального введення всмоктується з ока до системного кровотоку повільно, основна кількість його знаходиться в системному кровотоці у вигляді неактивного стабільного комплексу з VEGF; проте лише «вільний афліберсепт» здатний зв’язувати ендогенний VEGF.

Під час додаткового дослідження фармакокінетичних властивостей у 6 пацієнтів із неоваскулярною (вологою) ВМД із частим забором зразків відмічено низькі максимальні концентрації вільного афліберсепту в плазмі крові (системні С_макс), що становили в середньому близько 0,02 мкг/мл (діапазон від 0 до 0,054) протягом 1-3 діб після інтравітреальної ін’єкції 2 мг афліберсепту й зовсім не були виявлені майже в усіх пацієнтів через два тижні після ін’єкції. Таким чином, афліберсепт не накопичується в плазмі крові при інтравітреальному введенні 1 раз на 4 тижні.

Середня максимальна концентрація у плазмі крові вільного афліберсепу становить близько від 50 до 500 разів нижче концентрації афліберсепту, необхідної для інгібування на 50 % біологічної активності системного VEGF на моделях тварин. У тварин спостерігали зміни артеріального тиску після досягнення рівня циркулюючого вільного афліберсепту близько 10 мкг/мл. Показники артеріального тиску поверталися до вихідних значень, коли рівень знижувався нижче близько 1 мкг/мл. У дослідженні на здорових добровольцях було встановлено, що після інтравітреального введення 2 мг афліберсепту пацієнтам, середня максимальна концентрація у плазмі крові вільного афліберсепту більш ніж у 100 разів нижче концентрації, необхідної для половини максимального зв’язування системного VEGF (2,91 мкг/мл). Тому системні фармакодинамічні ефекти, такі як зміни артеріального тиску, мало вірогідні.

Ці фармакокінетичні результати було підтверджено у додаткових фармакокінетичних дослідженнях у пацієнтів із тромбозом центральної вени сітківки (ТЦВС) (середнє C_max вільного афліберсепту в плазмі крові – 0,046 мкг/мл (діапазон від 0 до 0,081 мкг/мл), а у пацієнтів із ВМД (середнє C _max вільного афліберсепту в плазмі крові – 0,032 мкг/мл (діапазон від 0 до 0,076 мкг/мл). Після інтравітреальної ін’єкції плазмові рівні вільного афліберсепту поступово знижуються та стають нижче межі виявлення впродовж 1 тижня.

Виведення

Дослідження метаболізму лікарського засобу Айлія^® не проводились у зв’язку з тим, що цей препарат є протеїновмісним (препаратом на основі протеїну). Вільний афліберсепт зв’язується з VEGF із утворенням стабільного, інертного комплексу. Як і у випадку з іншими великими білками, як вільний, так і зв’язаний афліберсепт, як очікується, виводиться шляхом протеолітичного катаболізму.

Порушення функції нирок

Не було проведено спеціальних досліджень препарату Айлія^® у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Фармакокінетичний аналіз пацієнтів у дослідженні VIEW 2, серед яких 40 % мали ниркову недостатність (легкого ступеня тяжкості – 24 %, середнього – 15 % та тяжкого – 1 %), не виявив різниці у показниках концентрації діючої речовини у плазмі крові після інтравітреального застосування з частотою 1 раз на 4 тижні або 1 раз на 8 тижнів.

Схожі результати спостерігалися у рамках дослідження GALILEO при призначенні препарату Айлія^® за показаннями ТЦВС та у дослідженні VIVID ^DME при призначенні препарату Айлія^® за показаннями діабетичний набряк макули (ДНМ).

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Айлія^® показаний дорослим пацієнтам для лікування:

• неоваскулярної (вологої) вікової макулодистрофії (ВМД) (див. розділ «Фармакодинаміка»);

• порушень зору через набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки (ТЦВС) (див. розділ «Фармакодинаміка»);

• порушень зору внаслідок діабетичного набряку макули (ДНМ) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини афліберсепту або до будь-якої з допоміжних речовин.

• Активна або підозрювана окулярна чи периокулярна інфекція.

• Активне тяжке запалення інтраокулярних структур.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій

Не проводилось досліджень із взаємодії з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування фотодинамічної терапії з використанням вертепорфіну разом із введенням препарату Айлія^® не вивчалося, отже немає даних про профіль безпеки супутнього застосування вказаних методів лікування.

Особливості застосування

Ендофтальміт.

Інтравітреальні ін’єкції, в тому числі із застосуванням афліберсепту, асоціюються з розвитком ендофтальміту (див. розділ «Побічні реакції»). Ін’єкцію препарату Айлія^® слід завжди здійснювати в належних асептичних умовах. Пацієнтів потрібно попередити, що в разі виникнення в них будь-яких симптомів, що припускають наявність ендофтальміту, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, який повинен надати відповідну допомогу.

Підвищення внутрішньоочного тиску

Підвищення внутрішньоочного тиску може виникнути протягом 60 хвилин після проведення інтравітреальної ін’єкції, в тому числі при застосуванні препарату Айлія^® (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із глаукомою, що тяжко контролюється (не вводити препарат Айлія^® при внутрішньоочному тиску ≥ 30 мм.рт.ст). У всіх випадках необхідно ретельно стежити як за внутрішньоочним тиском, так і за кровопостачанням диска зорового нерва та вживати відповідних заходів при виявленні патологічних відхилень.

Імуногенність.

Оскільки препарат є лікувальним протеїном, при застосуванні препарату Айлія^® можливі прояви імуногенності (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про всі ознаки або симптоми внутрішньоочного запалення, такі як біль, фотофобія або почервоніння, що можуть бути клінічними проявами підвищеної чутливості.

Системні ефекти.

Після інтравітреальної ін’єкції інгібіторів VEGF відмічались системні небажані явища, в тому числі позаочні крововиливи та артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Виходячи з теоретичних припущень, існує ризик, що такі явища можуть бути пов’язані з пригніченням VEGF. Дані про безпеку лікування хворих з ТЦВС або ДНМ з інсультом, транзиторними ішемічними атаками або інфарктом міокарда в анамнезі впродовж останніх 6 місяців – обмежені. Слід дотримуватися обережності при лікуванні таких пацієнтів.

Інші впливи.

Як і при застосуванні інших інтравітреальних інгібіторів VEGF для лікування ВМД, ТЦВС та ДНМ слід враховувати наступне.

• Системне вивчення безпеки та ефективності застосування препарату Айлія^® одночасно на обох очах не проводилось (див. розділ «Фармакокінетика»). При проведенні одночасного лікування обох очей можливе збільшення системного впливу, що може призвести до зростання ризику системних побічних ефектів.

• Фактори ризику, пов’язані з утворенням розриву пігментного епітелію сітківки після застосування інгібіторів VEGF для лікування вологої ВМД, включають велике за площею та/або високе відшарування пігментного епітелію сітківки. У пацієнтів зі згаданими факторами ризику стосовно розриву пігментного епітелію сітківки терапію препаратом Айлія^® слід починати з обережністю

• У пацієнтів з регматогенним відшаруванням сітківки або розривами сітківки 3 чи 4 ступеня лікування препаратом слід припинити.

• При розриві сітківки необхідно відкласти введення препарату й продовжити лікування тільки після загоєння ушкодження.

• Застосування препарату відкладають, а лікування продовжують не раніше встановленого за графіком наступного строку у випадку:

• зниження гостроти зору з максимальною корекцією на ≥30 літер порівняно з останніми показниками перевірки гостроти зору;

• субретинального крововиливу, що розповсюджується на центральну ямку сітківки, або якщо ділянка крововиливу ≥50 % загальної зони ураження.

• У випадку внутрішньоочної операції застосування препарату припиняють протягом 28 днів до або після запланованої чи проведеної операції.

• Препарат Айлія^® не повинен застосовуватися у період вагітності за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції в ході терапії препаратом і впродовж не менше 3 місяців після останньої інтравітреальної ін’єкції афліберсепту (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Існує обмежений досвід у лікуванні пацієнтів із ішемічним, хронічним ТЦВС. У пацієнтів із клінічними ознаками незворотної ішемічної втрати функції зору лікування не рекомендується.

Популяційні групи з обмеженою кількістю даних.

Існує обмежений досвід у лікуванні пацієнтів з ДНМ внаслідок цукрового діабету 1-го типу; у пацієнтів, хворих на діабет з HbA1c більше 12 % або з проліферативною діабетичною ретинопатією.

Препарат Айлія^® не досліджували у хворих з активними системними інфекціями або у пацієнтів із такими захворюваннями обох очей як відшарування або розрив сітківки. Також відсутній досвід лікування препаратом Айлія^® хворих на цукровий діабет із супутньою неконтрольованою артеріальною гіпертензією. При лікуванні таких хворих лікар має зважати на вказану вище інформацію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки дітородного віку.

Жінкам дітородного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції в ході терапії препаратом і впродовж не менше 3 місяців після останньої інтравітреальної ін’єкції афліберсепту (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані про застосування афліберсепту у вагітних жінок відсутні.

Дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Незважаючи на те, що системний вплив після внутрішньоочного введення є надзвичайно низьким, не рекомендується застосування препарату Айлія^® у період вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода.

Жінки, які годують груддю.

Невідомо, чи виділяється афліберсепт із грудним молоком, отже, не можна виключити можливі ризики для немовлят, яких годують груддю. Таким чином, не рекомендується введення Айлія^® під час годування груддю. Слід прийняти рішення про припинення годування груддю або утримуватися від терапії препаратом Айлія^® враховуючи співвідношення користі від грудного вигодовування для дитини та користі від лікування для матері.

Фертильність.

Результати досліджень на тваринах при системному застосуванні високих доз препарату показали, що афліберсепт може мати шкідливий вплив на фертильність чоловіків та жінок (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Не слід очікувати на вказаний ефект після внутрішньоочного введення, оскільки в цьому випадку системний вплив є надзвичайно низьким.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ін’єкції препарату Айлія^® спричиняють незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами через можливі тимчасові зорові розлади асоційовані з ін’єкцією або офтальмологічним дослідженням. Не рекомендовано керувати автотранспортним засобом або працювати з механізмами, доки зорові функції не відновляться у значному ступені.

Спосіб застосування та дози

Препарат Айлія^® застосовувати тільки у вигляді інтравітреальних ін’єкцій (ін’єкції у склоподібне тіло).

Ін’єкції виконує кваліфікований лікар, який має досвід виконання інтравітреальних ін’єкцій.

Дозування.

Волога вікова макулодистрофія (ВМД).

Рекомендована доза препарату Айлія^® становить 2 мг (50 мікролітрів). Лікування препаратом Айлія^® слід розпочинати з 1 ін’єкції 1 раз на місяць впродовж перших 3 місяців з подальшим застосуванням 1 ін’єкції 1 раз на 2 місяці. Немає потреби у моніторингу в період між проведенням ін’єкцій.

Після перших 12 місяців лікування препаратом Айлія^® на підставі результатів дослідження функції зору та об’єктивного дослідження інтервал між проведенням ін’єкцій може бути подовжений. У цьому випадку графік офтальмологічних обстежень повинен визначатися особистим лікарем і може бути частішим, ніж графік ін’єкцій.

Набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки (ТЦВС ) .

Рекомендована доза препарату Айлія^® становить 2 мг афліберсепту (50 мікролітрів). Після першої ін’єкції лікування проводити 1 раз на місяць. Інтервал між застосуванням 2х доз повинен становити щонайменше 1 місяць.

При відсутності поліпшення функції зору та відповідних результатів об’єктивного дослідження у період проведення перших 3 ін’єкцій не рекомендується продовжувати лікування.

Терапія у режимі 1 раз на місяць триває до досягнення стабільних показників функції зору та відповідних результатів об’єктивного дослідження (за даними трьох щомісячних обстежень). Після цього слід переглянути доцільність продовження терапії.

За потреби можна продовжити лікування, поступово збільшуючи інтервали між введенням препарату Айлія^® для підтримання стабільних показників функції зору та відповідних результатів об’єктивного дослідження. У разі припинення лікування необхідно контролювати показники функції зору та об’єктивного дослідження і в разі їх погіршення відновити терапію.

Зазвичай моніторинг слід здійснювати під час візитів пацієнта для проведення ін’єкцій. Починаючи з моменту подовження інтервалів між ін’єкціями та до закінчення терапії особистий лікар має визначити графік проведення моніторингу, виходячи з особливостей індивідуальної відповіді на лікування кожного окремого пацієнта, при цьому такий графік може бути частішим, ніж графік проведення ін’єкцій.

Діабетичний набряк макули.

Рекомендована доза препарату Айлія^® становить 2 мг афліберсепту, що еквівалентно
50 мікролітрам. Лікування препаратом Айлія^® розпочинати з введення по 1 ін’єкції 1 раз на місяць впродовж 5 місяців поспіль, після чого застосовувати по 1 ін’єкції 1 раз на 2 місяці. Немає потреби в моніторингу у період між проведенням ін’єкцій.

Через 12 місяців від початку лікування препаратом Айлія^® можна подовжити інтервали між ін’єкціями, виходячи з показників функції зору та об’єктивного дослідження. Графік здійснення моніторінгу стану пацієнта визначає особистий лікар.

Якщо показники функції зору та результати об’єктивного дослідження свідчать про відсутність користі для пацієнта від продовження лікування, препарат Айлія^® слід відмінити.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з печінковою/нирковою недостатністю.

Не було проведено спеціальних клінічних досліджень щодо застосування Айлія^® пацієнтами з печінковою/нирковою недостатністю. Згідно з наявними даними немає потреби змінювати дозування препарату Айлія^® таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування пацієнтам літнього віку.

Застосування препарату у пацієнтів літнього віку не потребує особливих заходів безпеки. Досвід застосування препарату у пацієнтів віком понад 75 років з ДНМ обмежений.

Інструкція з використання.

Інтравітреальні ін’єкції виконуються кваліфікованим лікарем, який має досвід проведення інтравітреальних ін’єкцій, згідно з медичними стандартами і відповідними рекомендаціями. Загалом мають бути забезпечені відповідне знеболення та асептична обробка місця ін’єкції із застосуванням антисептичних речовин широкого спектра дії для місцевого застосування (наприклад, обробка повідон-йодом шкіри навколо очей, повіки та поверхні ока).

Рекомендується також здійснювати передопераційну дезінфекцію рук, використовувати стерильні рукавички, серветки та розширювач повік (або еквівалентний пристрій).

Голку для ін’єкцій вводити у порожнину скловидного тіла на відстані 3,5 - 4,0 мм від лімба, уникаючи горизонтальної меридіани та спрямовуючи її до центру очного яблука. Після цього вводити препарат Айлія^® в об’ємі 0,05 мл. Наступні ін’єкції слід проводити в інші ділянки склери.

Одразу після проведення інтравітреальної ін’єкції слід спостерігати за рівнем внутрішньоочного тиску пацієнта з метою діагностики його підвищення. Відповідні моніторингові заходи можуть включати перевірку кровопостачання диска зорового нерва або очну тонометрію. При необхідності можливий стерильний парацентез.

Після проведення інтравітреальної ін’єкції пацієнтів слід попередити, що при виникненні будь-яких симптомів можливого ендофтальміту (біль в очах, почервоніння очей, світлобоязнь, зниження гостроти зору) вони повинні негайно повідомити про це лікаря.

Вміст кожного попередньо заповненого шприца або флакона використовують для лікування тільки одного ока.

Попередньо заповнені шприці/флакони містять більший об’єм, ніж становить рекомендована доза - 2 мг афліберсепту. Екстрагуємий об’єм попередньо заповненого шприца
(90 мікролітрів)/флакону (100 мікролітрів) повністю на застосовується. Надлишковий об’єм препарату має бути вилучений перед проведенням ін’єкції.

При введенні всього об’єму попередньо заповненого шприца/флакона можливе передозування. Видалення пухирців повітря та надлишків препарату проводити шляхом повільного натискання на поршень, доки верхівка поршня не досягне чорної позначки шкали дозування на корпусі шприца (дорівнює 50 мікролітрам, тобто 2 мг афліберсепту).

Після ін’єкції будь-які невикористані залишки препарату слід утилізувати.

Попередньо заповнені шприці/флакони призначені тільки для одноразового використання.

Не можна відкривати стерильний попередньо заповнений блістер поза медичним закладом.

Оскільки в одному попередньо заповненому шприці/флаконі міститься більший об’єм – 90/100 мікролітрів, ніж становить рекомендована доза (50 мікролітрів), частина вмісту попередньо заповненого шприца/флакона має бути вилучена перед застосуванням.

Перед введенням препарату потрібно провести візуальну перевірку розчину на наявність будь-яких сторонніх часточок та/або змін кольору або будь-яких змін зовнішнього вигляду. При виявленні в розчині згаданих відхилень такий розчин не застосовувати.

Для виконання інтравітреальних ін’єкцій використовувати голку 30 G х ½ дюйма.

Попередньо заповнені шприци:

Флакони

Діти

Даних про безпеку та ефективність застосування препарату Айлія^® у дітей немає, тому препарат Айлія^® не призначати дітям за показаннями волога ВМД, ТЦВС та ДНМ.

Передозування

У клінічних дослідженнях застосовували дози до 4 мг з місячними інтервалами. Спостерігалися окремі випадки передозування при застосуванні дози 8 мг.

Передозування при застосуванні більшого об’єму ін’єкції може призвести до підвищення внутрішньоочного тиску. Таким чином, у разі передозування необхідно стежити за рівнем внутрішньоочного тиску і, в разі потреби, розпочати відповідне лікування, рішення про що приймає особистий лікар.

Побічні реакції

Оцінка безпеки застосування препарату Айлія^® здійснювалася у ході 6 досліджень фази III за участю 2799 пацієнтів. З них 2198 пацієнтів отримували рекомендовану дозу 2 мг.

Серйозні побічні реакції, пов’язані з процедурою проведення ін’єкції препарату Айлія^®, спостерігалися з частотою менше 1 випадку на 2600 інтравітреальних ін’єкцій та проявлялись у вигляді катаракти, відшарування сітківки, відшарування склоподібного тіла, ендофтальміту та підвищення внутрішньоочного тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Найпоширенішими побічними ефектами (спостерігалися принаймні в 5 % пацієнтів, які застосовували препарат Айлія^®) були крововиливи у кон’юнктиву (25,3 %), зниження гостроти зору (11,2 %), біль в очах (10,2 %), підвищення внутрішньоочного тиску (7,3 %), відшарування склоподібного тіла (7,0 %), нестабільність склоподібного тіла (6,9 %) та катаракта (6,9 %).

Дані з безпеки, наведені нижче, включають всі побічні реакції, що були відмічені у
ході 6 дослідженнях фази ІІІ при застосуванні препарату за такими показаннями як волога ВМД, ТЦВС та ДНМ з передбачуваною вірогідністю наявності причинно-наслідкового зв’язку з процедурою ін’єкції або лікарським засобом.

Побічні реакції наведені за класифікацією «Система Орган Клас» та частотою виникнення. За частотою виділяють такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100) та поодинокі (³ 1/10 000 дo < 1/1 000). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2

Усі побічні реакції, відмічені на тлі лікування препаратом у ході досліджень фази ІІІ (узагальнені дані досліджень фази ІІІ при застосуванні препарату за показаннями волога ВМД, ТЦВС та ДНМ)

* Розлади, що пов’язують з вологою ВМД. Спостерігалися тільки у ході досліджень із застосуванням препарату за показаннями волога ВМД.

** Ендофтальміт з позитивною та негативною культурою.

*** У тому числі алергічні реакції.

Опис окремих побічних реакцій.

У ході досліджень фази ІІІ при застосуванні препарату за показаннями волога ВМД у пацієнтів, які отримували антитромботичні препарати, спостерігали збільшення частоти крововиливів у кон’юнктиву. Таке збільшення частоти було аналогічним у хворих, які отримували лікування як ранібізумабом, так і Айлія^®.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення – це небажані явища, потенційно пов’язані з системним пригніченням VEGF. Виходячи з теоретичних припущень, існує ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень після інтравітреального застосування інгібіторів VEGF.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення (АТУ), згідно з критеріями, встановленими спільною групою дослідників у галузі дезагрегаційної терапії (Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC)), включають нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт та смерть від судинного захворювання (в тому числі летальні випадки з нез’ясованих причин).

Частота розвитку таких ускладнень в дослідженнях фази ІІІ вологої ВМД (VIEW1 та VIEW2) протягом 96 тижневого періоду дослідження становила 3,3 % (60 осіб з 1824) в комбінованій групі пацієнтів, що отримувала терапію препаратом Айлія®, і 3,2% (19 осіб з 595) у пацієнтів, які лікувались ранібізумабом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Частота розвитку ATУ у дослідженнях фази ІІІ з вивчення ТЦВС (GALILEO та COPERNICUS) протягом 76/100 тижнів становила 0,6 % (2 особи з 317) у пацієнтів, які отримали принаймні 1 дозу препарату А йлія^®, на відміну від 1,4 % (2 особи з 142) у пацієнтів з групи імітації ін’єкції (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Частота розвитку ATУ у дослідженнях фази ІІІ з вивчення ДМН (VISTA^DME та VIVID^DME) впродовж 52 тижневого періоду досліджень становила 3,3 % (19 осіб з 578) у комбінованій групі пацієнтів, яка отримувала терапію препаратом Айлія^®, і 2,8% (8 осіб з 287) у контрольній групі (лазерна терапія) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Як і всі препарати білкового походження, які застосовують з терапевтичною метою, Айлія^® може спричинити імуногенні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь-ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

2 роки

Умови зберігання

Попередньо заповнені шприци.

Зберігати в холодильнику (при температурі від 2°С до 8°С). Не заморожувати.

Для захисту від світла зберігати у блістері та картонній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Флакони.

Зберігати в холодильнику (при температурі від 2°С до 8°С). Не заморожувати.

Для захисту від світла зберігати флакон в картонній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Безпосередньо перед застосуванням закритий флакон/запаяний блістер з препаратом Айлія^® може зберігатися при кімнатній температурі (нижче 25° C) не більше 24 годин. Після відкриття флакона/блістера необхідно дотримуватися асептичних умов.

Несумісність

Зважаючи на відсутність досліджень з вивчення сумісності, препарат Айлія^® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Попередньо заповнені шприци.

Попередньо заповнений скляний шприц, щільно закритий за допомогою еластичного обмежувача ходу поршня та еластичного гвинтового ковпачка, що входить до системи герметизації з адаптером Люера, оснащений штоком поршня та накладкою для пальця, об’ємом 0,165 мл, запаяний у блістер, у картонній упаковці.

Флакони.

Скляний флакон об’ємом 0,278 мл, еластична гумова пробка та фільтрувальна голка 18 G, у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Попередньо заповнені шприци

Відповідальний за випуск серії:

ГП Грензах Продуктіонс ГмбХ, Німеччина (GP Grenzach Produktions GmbH, Germany).

Флакони

Відповідальний за випуск серії:

Байєр Фарма АГ, Німеччина, Bayer Pharma AG, Germany).

Місцезнаходження виробника та його адреса провадження діяльності

Попередньо заповнені шприци

Відповідальний за випуск серії:

Еміль-Барель-Штрассе, 7, 79639 Грензах-Вілєн, Німеччина (Emil-Barell-Strasse 7, 79639, Grenzach-Wyhlen, Germany).

Флакони

Відповідальний за випуск серії:

Мюллєрштрассе, 178, 13353, Берлін, Німеччина (Mullerstrasse, 178, 13353 Berlin, Germany).