Доцетаксел "Эбеве" инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ"
( DOCETAXEL " EBEWE ")

Склад

діюча речовина : docetaxel;

1 мл розчину містить 10 мг доцетакселу;

допоміжні речовини : кислота лимонна безводна, макрогол 300, полісорбат 80, етанол (96 %).

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.

Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

• У комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

• операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

• У комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.
• Як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.
• У комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.
• У комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

• Призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.
• У комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

• У комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих із гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунк а

• У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

• У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозно-клітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до доцетакселу або до інших компонентів препарату.

• Початкова кількість нейтрофілів < 1500 клітин/мм³.

• Період вагітності або годування груддю.

• Тяжка печінкова недостатність.

• При комбінованій хіміотерапії слід враховувати протипоказання до застосування інших лікарських препаратів.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням препарат необхідно розвести 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду.

При дотриманні правил асептики з флакона (флаконів) за допомогою градуйованого шприца з голкою відбирають необхідну кількість препарату, вводять його в інфузійний мішок або флакон, який містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду, і перемішують розчин коливальними рухами. При дозах понад 200 мг доцетакселу беруть більшу кількість розчинів-носіїв, щоб концентрація доцетакселу не перевищувала 0,74 мг/мл.

Одержаний розчин для інфузій має бути використаний протягом 4 годин. Його вводять при дотриманні правил асептики шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії при кімнатній температурі і нормальному освітленні. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити одразу ж після приготування.

Курси лікування повторювати з періодичністю у 3 тижні.

Слід вживати заходи для запобігання перивенозній екстравазації.

Премедикація

Хворим на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легенів, рак шлунка, а також рак голови та шиї за відсутності протипоказань з метою зменшення частоти і тяжкості побічних ефектів може проводитися пероральна премедикація кортикостероїдами, наприклад, дексаметазоном у дозі
16 мг/добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за один день до введення доцетакселу (тобто дексаметазон приймають напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії доцетакселу). З метою профілактики гематологічної токсичності можна застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

Хворим на рак передміхурової залози, які одержують супутню терапію преднізоном або преднізолоном, рекомендується проводити пероральну премедикацію дексаметазоном у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години і 1 годину до введення доцетакселу.

Рекомендовані дози

Рак молочної залози

При ад’ювантній терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфовузлів Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла через 1 годину після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² і циклофосфаміду в дозі 500 мг/м² поверхні тіла. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні, всього проводять 6 курсів (див. також рекомендації щодо коригування доз у процесі лікування).

При монотерапії місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 100 мг/м² поверхні тіла.

При терапії першої лінії місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози Доцетаксел "Ебеве" застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла в комбінації з доксорубіцином (50 мг/м² поверхні тіла).

У комбінації з трастузумабом Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 100 мг/м² поверхні тіла кожні 3 тижні, а трастузумаб – щотижня. Під час базового клінічного дослідження першу інфузію доцетакселу проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Надалі доцетаксел вводили одразу ж після завершення інфузії трастузумабу, за умови нормальної переносимості попередньої дози трастузумабу. Рекомендації щодо доз і способу введення трастузумабу наведені у відповідній інструкції по застосуванню препарату.

У комбінації з капецитабіном Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла кожні 3 тижні, а капецитабін – у дозі 1250 мг/м² поверхні тіла двічі на добу (через
30 хвилин після вживання їжі) впродовж двох тижнів з подальшою тижневою перервою. Рекомендації щодо розрахунку доз капецитабіну з урахуванням площі поверхні тіла пацієнта наведені в інструкції по застосуванню капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів

При хіміотерапії першої лінії недрібноклітинного раку легенів Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла, після чого одразу ж вводять цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-60 хвилин.

У разі неефективності попередньої хіміотерапії препаратами платини Доцетаксел "Ебеве" застосовують у вигляді монотерапії в дозі 75 мг/м² поверхні тіла.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел "Ебеве" рекомендується застосовувати у дозі 75 мг/м² поверхні тіла в комбінації з преднізоном або преднізолоном перорально по 5 мг 2 рази на добу, тривало.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину, після чого вводять цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1-3 години (обидва препарати вводять у перший день курсу), а потім 5-фторурацил у дозі 750 мг/м² поверхні тіла на добу шляхом 24-годинної безперервної інфузії тривалістю 5 діб, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Необхідно проводити премедикацію антиеметичними засобами і відповідну гідратацію у зв’язку з введенням цисплатину. З метою профілактики гематологічної токсичності слід застосовувати Г-КСФ (див. також рекомендації щодо коригування доз в процесі лікування).

Рак голови та шиї

Необхідно проводити премедикацію антиеметичними засобами і відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину). З метою профілактики гематологічної токсичності можна застосовувати Г-КСФ. Всім пацієнтам, які одержували доцетаксел під час досліджень TAX 323 і TAX 324, призначали антибіотикопрофілактику.

• Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (схема TAX 323)

При індукційній терапії неоперабельної місцевопоширеної плоскоклітинної карциноми голови та шиї Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину, після чого вводять цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину (обидва препарати вводять у перший день курсу), а потім 5-фторурацил у дозі 750 мг/м ² поверхні тіла на добу шляхом 24-годинної безперервної інфузії тривалістю 5 діб. Всього проводять 4 курси лікування з періодичністю у 3 тижні. Після закінчення хіміотерапії пацієнтам проводять променеву терапію.

• Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (схема TAX 324)

При індукційній терапії технічно нерезектабельної (з низькою ймовірністю хірургічного лікування, з метою збереження органів) місцевопоширеної плоскоклітинної карциноми голови та шиї Доцетаксел "Ебеве" рекомендується вводити у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину в перший день курсу, після чого вводять цисплатин у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, а потім 5-фторурацил у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла на добу шляхом 24-годинної безперервної інфузії з першого по четвертий день. Всього проводять 3 курси лікування з періодичністю у 3 тижні. Після закінчення хіміотерапії пацієнтам проводять хіміопроменеву терапію.

Рекомендації щодо корекції доз цисплатину і 5-фторурацилу наведені у відповідних інструкціях по застосуванню препаратів.

Корекція доз у процесі лікування

Загальні рекомендації

Доцетаксел "Ебеве" можна застосовувати лише за умови, що кількість нейтрофілів у периферичній крові перевищує 1500 клітин/мм³. У разі розвитку під час лікування доцетакселом фебрильної нейтропенії, при тривалості нейтропенії (< 500 клітин/мм³) понад один тиждень, тяжких або кумулятивних шкірних реакціях або тяжкій периферичній нейропатії дози доцетакселу знижують з 100 мг/м² до 75 мг/м² поверхні тіла або з 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхні тіла. Якщо зазначені вище ефекти спостерігаються при дозі 60 мг/м² поверхні тіла, препарат відміняють.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Під час базового клінічного дослідження ад’ювантної терапії раку молочної залози при розвитку в пацієнтів ускладненої нейтропенії (зокрема тривалої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекційних ускладнень) з метою профілактики було рекомендовано призначати Г-КСФ при всіх подальших курсах лікування (наприклад, з 4-го по 11-й день кожного курсу). Якщо епізоди ускладненої нейтропенії відзначалися і надалі, продовжували безперервну терапію Г-КСФ, а дозу доцетакселу знижували до 60 мг/м² поверхні тіла.

Проте в клінічній практиці нейтропенія може розвинутися раніше, тому призначати Г-КСФ слід з урахуванням ризику розвитку нейтропенії у конкретного пацієнта і наведених вище рекомендацій. У разі розвитку стоматиту 3-4 ступеня дозу слід знижувати до 60 мг/м² поверхні тіла.

Комбінована терапія з цисплатином

Якщо після введення Доцетакселу "Ебеве" у початковій дозі 75 мг/м² поверхні тіла у поєднанні з цисплатином кількість тромбоцитів знижується до рівня нижче 25000 клітин/мм³ або ж у пацієнта розвивається фебрильна нейтропенія чи серйозні негематологічні токсичні ефекти, під час подальших курсів лікування дозу Доцетакселу "Ебеве" знижують до 65 мг/м² поверхні тіла. Рекомендації щодо корекції доз цисплатину наведені в інструкції по застосуванню цисплатину.

Комбінована терапія з капецитабіном

• Рекомендації щодо корекції доз капецитабіну наведені в інструкції по застосуванню капецитабіну.

• При першому епізоді розвитку токсичних ефектів 2 ступеня, що зберігаються на момент наступного планового введення доцетакселу і капецитабіну, лікування відстрочують доти, доки рівень токсичності не знизиться до 0-1 ступеня, після чого Доцетаксел "Ебеве" вводять у початковій дозі.

• При другому епізоді розвитку токсичних ефектів 2 ступеня або при першому епізоді розвитку токсичності 3 ступеня (на будь-якому етапі терапевтичного курсу) лікування відстрочують доти, доки рівень токсичності не знизиться до 0-1 ступеня, після чого Доцетаксел "Ебеве" вводять у дозі 55 мг/м ² поверхні тіла.

• При повторних епізодах розвитку токсичних ефектів або ж при будь-яких проявах токсичності 4 ступеня лікування Доцетакселом "Ебеве" припиняють.

Комбінована терапія з цисплатином і 5-фторурацилом

Якщо незважаючи на терапію Г-КСФ у пацієнта розвивається фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція, дозу Доцетакселу "Ебеве" знижують з 75 мг/м² до
60 мг/м² поверхні тіла. При повторних епізодах ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу знижують з 60 мг/м² до 45 мг/м ² поверхні тіла. У разі розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня дозу доцетакселу знижують з 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхні тіла. Наступний курс лікування можна розпочинати лише після відновлення кількості нейтрофілів до рівня понад 1500 клітин/мм³, а кількості тромбоцитів – понад 100000 клітин/мм³. У разі тривалих проявів токсичності препарат відміняють.

У таблиці нижче наведені рекомендації щодо корекції доз при комбінованій терапії доцетакселом, цисплатином і 5-фторурацилом (5-ФУ).

Рекомендації щодо корекції доз цисплатину і 5-фторурацилу наведені у відповідних інструкціях по застосуванню препаратів.

Під час базового клінічного дослідження при розвитку у пацієнтів з плоскоклітинною карциномою голови та шиї ускладненої нейтропенії (зокрема тривалої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекційних ускладнень) з метою профілактики було рекомендовано призначати Г-КСФ при всіх подальших курсах лікування (наприклад, з 6-го по 15-й день кожного курсу).

Лікування особливих груп пацієнтів

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки

Якщо при монотерапії доцетакселом рівні трансаміназ (АЛТ і АСТ) у понад 1,5 раза перевищують верхню межу норми (ВМН) і одночасно рівень лужної фосфатази у понад 2,5 раза перевищує ВМН, дозу доцетакселу рекомендується знижувати зі 100 мг/м² до 75 мг/м² поверхні тіла. Якщо рівень білірубіну підвищений та/або рівні АЛТ і АСТ у понад 3,5 раза перевищують ВМН і одночасно рівень лужної фосфатази у понад 6 разів перевищує ВМН, призначати доцетаксел не рекомендується. Якщо його все ж застосовують, то з обережністю, за строгими показаннями.

Хворих з підвищеним рівнем білірубіну (вище за ВМН), а також підвищеними рівнями АЛТ та/або АСТ (понад 1,5 раза вище за ВМН) і одночасно підвищеним рівнем лужної фосфатази (понад
2,5 раза вище за ВМН) не включали у базове клінічне дослідження по вивченню комбінованої терапії доцетакселом, цисплатином і 5-фторурацилом аденокарциноми шлунка. Призначати доцетаксел таким хворим не рекомендується. Якщо його все ж застосовують, то з обережністю, за строгими показаннями.

Дотепер відсутні дані щодо застосування доцетакселу в комбінації з іншими препаратами за іншими показаннями у хворих з порушеннями функції печінки.

Доцетаксел "Ебеве" містить 27% (за масою) етанолу 96% (алкоголю). Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам групи високого ризику, зокрема із захворюваннями печінки.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Дотепер відсутні дані щодо застосування доцетакселу у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок.

Лікування пацієнтів літнього віку

Виходячи з популяційного фармакокінетичного аналізу, спеціальних рекомендацій щодо лікування доцетакселом літніх пацієнтів немає. При комбінованій хіміотерапії у поєднанні з капецитабіном початкову дозу капецитабіну для пацієнтів старше 60 років рекомендується знижувати до 75% (див. інструкцію по застосуванню капецитабіну).

Побічні реакції

При лікуванні доцетакселом найчастіше відзначаються такі побічні ефекти, як нейтропенія (оборотна і некумулятивна; кількість нейтрофілів знижується до мінімуму, в середньому, через 7 днів після введення препарату, середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³) становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея і астенія. Тяжкість побічних реакцій може зростати при призначенні доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Побічні реакції описані відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку США (NCI Common Toxicity Criteria) (ступінь ІІІ - G3; ступінь ІІІ-IV = G3/4; ступінь
IV = G4).

Для комбінації з капецитабіном найчастіше небажані ефекти пов’язані з лікуванням раку молочної залози відзначалися у пацієнтів після неефективного лікування антрацикліновими похідними (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у деяких пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів та частоту побічних ефектів IV ступеня.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися наступні побічні явища:

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості (зазвичай слабкі або помірної тяжкості) розвиваються, як правило, протягом декількох хвилин після початку введення доцетакселу. Найчастіше відмічаються такі симптоми, як гіперемія і висипання (зі свербежем або без нього), тяжкість у грудях, біль у спині, задишка, пропасниця, озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

З боку нервової системи

При розвитку тяжких периферичних нейротоксичних ефектів необхідно знижувати дози доцетакселу. Слабкі або помірні нейросенсорні порушення виявляються парестезією, дизестезією, а також болем або печією. Нейромоторні порушення виявляються переважно слабкістю.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Під час лікування доцетакселом відмічаються оборотні шкірні реакції, зазвичай слабкі або помірної тяжкості. Найчастіше шкірні реакції виявляються у вигляді висипань, зокрема локалізованої еритеми шкіри долонь і підошов (у тому числі тяжким долонно-підошовним синдромом), однак інколи висипання спостерігаються і на передпліччях, обличчі і грудях. Часто вони супроводжуються свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Проте інколи розвиваються тяжкі симптоми, зокрема висипання з подальшою десквамацією, які в поодиноких випадках були причиною призупинення або припинення лікування доцетакселом. Тяжкі зміни у нігтях зазвичай виявляються гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем і оніхолізисом.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Реакції в місці введення доцетакселу зазвичай слабкі і виявляються гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або екстравазацією і розбуханням вени. Затримка рідини в організмі виявляється периферичними набряками або, рідше, плевральним чи перикардіальним випотом, асцитом і збільшенням маси тіла. Розвиток периферичних набряків зазвичай починається з нижніх кінцівок і може переходити у генералізовану форму зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини в організмі має кумулятивний характер у аспектах частоти і тяжкості цього побічного ефекту.

Побічні ефекти при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/ м2 поверхні тіла

Лабораторні показники : підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ.

З боку серця : аритмія, серцева недостатність.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (IV ст.), анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, порушення смаку.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запор, абдомінальний біль, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, шкірні реакції, зміни у нігтях.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: інфекції (III-IV ст., включаючи сепсис і пневмонію, інколи з летальним наслідком), інфекції, що асоціюються з нейтропенією IV ступеня.

З боку судинної системи : артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, кровотечі.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: затримка рідини в організмі (інколи тяжка), астенія (інколи тяжка), біль, реакції у місці введення, некардіологічний біль у грудях.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Опис окремих побічних ефектів при лікуванні раку молочної залози з допомогою монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м²

З боку системи крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про поодинокі епізоди кровотеч, асоційовані з тромбоцитопенією 3-4 ступеня.

З боку нервової системи

Були одержані дані про оборотність нейротоксичних ефектів, що розвинулися у деяких пацієнтів після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла. Зазначені нейротоксичні ефекти спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Був відмічений один випадок розвитку алопеції, необоротної до кінця дослідження. Високий відсоток шкірних реакцій були оборотними протягом 21 дня.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза доцетакселу за період лікування становила понад 1000 мг/м² поверхні тіла, а медіана часу до усунення затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (діапазон від 0 до 42 тижнів). У пацієнтів, які одержували премедикацію, помірна і тяжка затримка рідини розвинулася пізніше (при середній кумулятивній дозі 818,9 мг/м²) порівняно з тими, які не одержували премедикацію (при середній кумулятивній дозі 489,7 мг/м²). Проте у деяких пацієнтів затримка рідини в організмі розвинулася вже під час перших курсів терапії.

Побічні ефекти при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла

Лабораторні показники : підвищення рівня білірубіну.

З боку серця : аритмія (не тяжка).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (4 ст. у багатьох пацієнтів), анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, стоматит, блювання, діарея, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, шкірні реакції, зміни у нігтях.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія (інколи, тяжка), затримка рідини в організмі, біль.

З боку імунної системи: гіперчутливість (не тяжка).

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з доксорубіцином

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ.

З боку серця: серцева недостатність, аритмія (не тяжка).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (4 ст.), анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, стоматит, діарея, блювання, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, зміни у нігтях, шкірні реакції (не тяжкі).

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: і нфекції.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль, реакції в місці введення.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з цисплатином

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази.

З боку серця: аритмія, серцева недостатність.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (4 ст. у багатьох пацієнтів), анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, стоматит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, зміни у нігтях, шкірні реакції.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, пропасниця, реакції в місці введення, біль.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 100 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з трастузумабом

Лабораторні показники: збільшення маси тіла

З боку серця :серцева недостатність.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (3-4 ст.), фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, що асоціюється з пропасницею і вимагає застосування антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

З боку нервової системи: парестезія, головний біль, порушення смаку, гіпестезія.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення, кон’юнктивіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, біль у горлі, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, блювання, запор, стоматит, диспепсія, абдомінальний біль.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, еритема, висипання, зміни у нігтях.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині.

З боку системи метаболізму: анорексія.

З боку судинної системи: лімфатичний набряк.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гіпертермія, стомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, грипоподібні симптоми, біль у грудях, озноб, загальмованість.

З боку психіки: безсоння.

Опис окремих побічних ефектів при лікуванні раку молочної залози з допомогою комбінації доцетакселу у дозі 100 мг/м² з трастузумабом

З боку серця

Симптоматична серцева недостатність була відмічена у деяких пацієнтів, які отримували доцетаксел у поєднанні з трастузумабом, і у жодного пацієнта, який отримував монотерапію доцетакселом. Раніше ад’ювантну терапію антрациклінами проводили як хворим, які отримували доцетаксел у поєднанні з трастузумабом, так і хворі, які отримували монотерапію доцетакселом.

З боку системи крові та лімфатичної системи

При комбінованій хіміотерапії доцетакселом і трастузумабом токсичні ефекти гематологічного характеру відмічалися частіше, ніж при монотерапії доцетакселом (нейтропенія 3-4 ступеня за класифікацією NCI-CTC розвинулася у багатьох хворих, які отримували доцетаксел і трастузумаб, а також у деяких хворих, що отримували лише доцетаксел). Мабуть ці показники занижені, оскільки відомо, що при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла нейтропенія розвивається у переважної більшості пацієнтів, а також нейтропенія 4 ступеня (виходячи з мінімальної кількості формених елементів крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії/нейтропенічного сепсису також була вища у пацієнтів, які отримували доцетаксел у поєднанні з трастузумабом.

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з капецитабіном

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, підвищення рівня білірубіну.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (3-4 ст.), анемія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: порушення смаку, парестезія, папаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі, задишка, кашель, носові кровотечі.

З боку шлунково-кишкового тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запор, абдомінальний біль, диспепсія, біль у верхній ділянці живота, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: долонно-підошовний синдром (3-4 ст.), алопеція, зміни у нігтях, дерматит, еритематозні висипання, зміни кольору нігтів, оніхолізис.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

З боку системи метаболізму: анорексія, зниження апетиту, дегідратація.

Інфекції та інвазії: кандидоз ротової порожнини.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія, гіпертермія, стомлюваність/слабкість, периферичні набряки, загальмованість, біль.

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з преднізоном або преднізолоном

З боку серця: зниження фракції викиду лівого шлуночка.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (3-4 ст.), анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку, периферична моторна нейропатія.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, стоматит/фарингіт, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, зміни у нігтях (не тяжкі), ексфоліативні висипання.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: артралгія, міалгія.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: інфекції.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: стомлюваність, затримка рідини в організмі.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Побічні ефекти при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з доксорубіцином і циклофосфамідом

Лабораторні показники: збільшення або зниження маси тіла.

З боку серця: аритмія, застійна серцева недостатність.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: порушення смаку, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, нейрокортикальні порушення, нейромозочкові порушення, непритомність.

З боку органа зору: порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, стоматит, блювання, діарея, запор, абдомінальний біль, коліт/ентерит/ перфорація товстого кишечнику.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, шкірні реакції, зміни у нігтях.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: інфекці, нейтропенічні інфекції (без летальних наслідків при сепсисі).

З боку судинної системи: вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфатичний набряк.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: астенія, пропасниця, периферичні набряки.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: аменорея.

Опис окремих побічних ефектів при лікуванні доцетакселом у дозі 75 мг/м² поверхні тіла в поєднанні з доксорубіцином і циклофосфамідом

З боку серця

Повідомлялося про розвиток застійної серцевої недостатності у деяких пацієнтів протягом 70 місяців після закінчення хіміотерапії. Були відмічені поодинокі летальні випадки у кожній групі унаслідок серцевої недостатності.

З боку нервової системи

Через 55 місяців після закінчення хіміотерапії периферична сенсорна нейропатія все ще спостерігалася у деяких пацієнтів, у яких ця побічна реакція розвинулася в процесі лікування.

Ефекти з боку шкіри та підшкірних тканин

Через 55 місяців після закінчення хіміотерапії алопеція все ще спостерігалася у деяких пацієнтів, у яких ця побічна реакція розвинулася в процесі лікування.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Через 55 місяців після закінчення хіміотерапії периферичні набряки все ще спостерігалися у деяких пацієнтів, у яких ця побічна реакція розвинулася в процесі лікування, а у деяких зберігався лімфатичний набряк.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

Через 55 місяців після закінчення хіміотерапії аменорея все ще спостерігалися у деяких хворих, у яких ця побічна реакція розвинулася в процесі лікування.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців в одного з пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, зменшилась після того, як така профілактика стала обов’язковою для пацієнтів, які приймали TAC.

Побічні ефекти при лікуванні аденокарциноми шлунка доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла в поєднанні з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку серця: аритмія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія (3-4 ст.), нейтропенія (3-4 ст.), тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення.

З боку системи слуху і лабіринтові порушення: порушення слуху.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, стоматит, блювання, запор, абдомінальний біль, езофагіт/дисфагія/ одинофагія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, висипання зі свербежем, зміни у нігтях, ексфоліація шкіри.

З боку системи метаболізму: анорексія.

Інфекції та інвазії: нейтропенічна інфекція, інфекції.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: загальмованість, пропасниця, затримка рідини в організмі (рідко, тяжка або яка загрожує життю).

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Під час дослідження фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція розвинулися у деяких пацієнтів відповідно (незалежно від застосування Г‑КСФ).

Побічні ефекти при лікуванні раку голови та шиї доцетакселом у дозі 75 мг/ м2 поверхні тіла у поєднанні з цисплатином і 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (схема ТАХ 323).

Лабораторні показники: збільшення маси тіла.

З боку серця : ішемія міокарда, аритмія.

З боку системи крові та лімфатичної системи : нейтропенія (3-4 ст.), анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: порушення смаку/нюху, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення, кон’юнктивіт.

З боку системи слуху і лабіринтові порушення : порушення слуху.

З боку шлунково-кишкового тракту : нудота, стоматит, діарея, блювання, запор, езофагіт/дисфагія/ одинофагія (3-4 ст. у 0,6 % пацієнтів), абдомінальний біль, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин : алопеція, висипання зі свербежем, сухість шкіри, ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини : міалгія.

З боку системи метаболізму : анорексія.

Інфекції та інвазії : інфекції, нейтропенічні інфекції.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи) : раковий біль.

З боку судинної системи : венозні порушення.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції : загальмованість, гіпертермія, затримка рідини в організмі, набряки.

З боку імунної системи : гіперчутливість (нетяжка).

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (схема TAX 324)

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, збільшення маси тіла.

З боку серця: аритмія, ішемія міокарда.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (3-4 ст.), анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку нервової системи: порушення смаку/нюху, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

З боку органа зору: посилене сльозовиділення, кон’юнктивіт.

З боку системи слуху і лабіринтові порушення: порушення слуху.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, стоматит, блювання, діарея, езофагіт/дисфагія/ одинофагія, запор, диспепсія, абдомінальний біль, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, висипання зі свербежем, сухість шкіри, десквамація.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія.

З боку системи метаболізму : анорексія.

Інфекції та інвазії : інфекції, нейтропенічні інфекції.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): раковий біль.

З боку судинної системи : венозні порушення.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції : загальмованість, гіпертермія, затримка рідини в організмі, набряки.

З боку імунної системи :

Гіперчутливість.

Постмаркетингові дані про побічні ефекти

З боку серця

Інфаркт міокарда (поодинокі випадки).

З боку системи крові та лімфатичної системи

Пригнічення функції кісткового мозку та інші побічні ефекти гематологічного характеру; дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром), часто асоційоване із сепсисом або мультиорганною недостатністю.

З боку нервової системи

Судоми або транзиторна втрата свідомості при введенні доцетакселу (поодинокі випадки).

З боку органа зору

У поодиноких випадках – транзиторні порушення зору (такі як спалахи світла, миготіння світла, скотома), зазвичай у процесі інфузії препарату або при розвитку реакцій гіперчутливості. Ці ефекти були оборотними після закінчення введення препарату. Підвищене сльозовиділення, з розвитком кон’юнктивіту або без нього; обструкція слізних протоків унаслідок підвищеного сльозовиділення (поодинокі випадки).

З боку системи слуху і лабіринтові порушення

Ототоксичність, порушення або втрата слуху (поодинокі випадки).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія, легеневий фіброз (поодинокі випадки); променевий пневмоніт у пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дегідратація унаслідок таких побічних ефектів з боку травного тракту, як перфорація ШКТ, ішемічний коліт, коліт та нейтропенічний ентероколіт; непрохідність кишечнику й обструкція кишечнику (поодинокі випадки).

З боку шкіри та підшкірних тканин

У поодиноких випадках – системний червоний вовчак і бульозні реакції (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз). Інколи розвитку цих ефектів сприяли додаткові чинники. Повідомлялося, що розвитку склеродермоподібних змін зазвичай передував периферичний лімфатичний набряк.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром у хворих, які отримували доцетаксел у поєднанні з іншими хіміопрепаратами і променевою терапією (поодинокі випадки).

З боку судинної системи

Венозні тромбоемболічні події (поодинокі випадки).

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Повернення побічних ефектів променевої терапії при наступній хіміотерапії доцетакселом (поодинокі випадки). Затримка рідини в організмі, яка не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальною гіпотензією. Дегідратація і набряк легенів (поодинокі випадки).

З боку імунної системи

Анафілактичний шок, у тому числі з летальним наслідком (поодинокі випадки).

З боку гепатобіліарної системи

Гепатит, у тому числі з летальним наслідком, переважно у пацієнтів із захворюваннями печінки (поодинокі випадки).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов’язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Метаболічні та аліментарні розлади: повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки костоподібного набряку макули (КНМ). Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.

Передозування

Повідомлялося лише про декілька випадків передозування доцетакселу. Специфічний антидот доцетакселу невідомий. У разі передозування хворого спостерігають у спеціалізованому відділенні і проводять ретельний моніторинг життєво важливих функцій організму. При передозуванні можливе посилення побічних реакцій. Ймовірними головними ускладненнями при передозуванні доцетакселу є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність і запалення слизових оболонок. Після виявлення передозування слід якнайскоріше призначити Г-КСФ. За необхідності можна застосовувати інші симптоматичні заходи.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Інформація про застосування доцетакселу в період вагітності відсутня. Подібно до інших цитотоксичних препаратів, доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при застосуванні в період вагітності, тому препарат не слід призначати вагітним.

Пацієнткам дітородного віку, які одержують доцетаксел, необхідно рекомендувати запобігати зачаттю, а в разі вагітності негайно інформувати про це лікаря.

Доцетаксел продемонстрував генотоксичну дію та можливість порушувати фертильність у чоловіків. Тому чоловікам, які отримують доцетаксел, не рекомендується зачинати дитину під час і протягом 6 місяців після терапії, а також перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу кріоконсервації сперми.

Доцетаксел є ліпофільною речовиною, проте невідомо, чи виділяється він у грудне молоко. Зважаючи на можливий розвиток небажаних побічних реакцій у грудних дітей, годування груддю під час лікування доцетакселом необхідно припинити.

Діти

Враховуючи, що безпечність і ефективність лікування доцетакселом дітей вивчені недостатньо, препарат не рекомендується застосовувати у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел "Ебеве", концентрат для розчину для інфузій, перед застосуванням необхідно перевіряти на наявність механічних включень і зміну кольору. Флакони з осадом необхідно утилізувати.

Розчин доцетакселу для інфузій є перенасиченим розчином, тому з часом він може кристалізуватися/осідати. Розчин для інфузій, приготований із використанням концентрату Доцетаксел «Ебеве» для розчину для інфузій, повинен підлягати ретельній візуальній перевірці на наявність осаду. Якщо розчин для інфузій не є прозорим або якщо на вигляд в ньому міститься осад, його слід знищити.

Із точки зору мікробіологічних якостей препарат необхідно використовувати негайно.

Не рекомендується контакт Доцетакселу «Ебеве» концентрату для розчину для інфузій з обладнанням або пристроями з пластифікованого ПВХ, які використовуються для приготування розчину для інфузій . Щоб мінімізувати дію на пацієнта пластифікатора ДЕГФ (ді-2-етилгексил-фталат), який може вилуговуватися з інфузійних систем або наборів із ПВХ, готовий розведений з концентрату Доцетакселу «Ебеве» розчин для інфузій слід зберігати в пляшках або в пластикових системах (поліпропілен, поліолефіни) та вводити за допомогою поліетиленових системних пристроїв для введення.

Щоб мінімізувати можливий осад розчину для інфузій, рекомендовано використовувати пластикові системи. Не рекомендовано використовувати скляні пляшки.

Вагітні медичні співробітники не повинні працювати з препаратом.

Всі маніпуляції з препаратом необхідно виконувати у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал. Робочі поверхні мають бути закриті одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками). Слід вживати усі заходи для запобігання попаданню розчинів доцетакселу на шкіру і слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражену ділянку ретельно промивають водою з милом. При попаданні препарату в очі їх негайно промивають великою кількістю води.

Всі шприци та інфузійні системи мають бути зі з’єднувачами типу "Луєр-Лок". Рекомендується використовувати голки великого діаметра для мінімізації тиску і зниження ризику розпилення препарату. З цією ж метою рекомендується використовувати вентиляційні голки.

Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, що контактували з розчинами доцетакселу при приготуванні і введенні розчинів для інфузій, а також прибиранні, повинні складатися у спеціальні високоміцні мішки для небезпечних відходів, а гострі предмети (голки, шприци, флакони тощо) – у жорсткі контейнери і знищуватися відповідно до затвердженої процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин. Персонал, що має справу зі збором і утилізацією відходів, має бути поінформований про їхню небезпечність.

Особливості застосування

Підготовка розчину для інфузій.

Перед використанням концентрат необхідно розвести. Розчин для інфузії необхідно приготувати за допомогою або натрію хлориду 0,9 %, або глюкози 5 % та слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Якщо флакони зберігаються охолодженими, слід залишити необхідну кількість флаконів концентрату Доцетаксел «Ебеве» для розчину для інфузій постояти при температурі до 25 °C на 5 хвилин перед використанням. Необхідну кількість можна відібрати безпосередньо з флакона.

Для отримання дози, призначеної для пацієнта, може знадобитися більше одного флакона. Відповідно до дози, необхідної для пацієнта, яка визначається в мг, слід в асептичних умовах відібрати відповідну кількість, яка містить 10 мг/мл доцетакселу, з відповідної кількості флаконів за допомогою градуйованих шприців із голкою. Наприклад, доза 140 мг доцетакселу вимагатиме 14 мл концентрату доцетакселу для розчину для інфузій.

Необхідну кількість концентрату Доцетаксел «Ебеве» для розчину для інфузій слід вводити шляхом одноразової ін’єкції (одним введенням) в систему для інфузій об’ємом 250 мл або в пляшку, в якій міститься або 5 % розчин глюкози, або 0,9 % розчин хлориду натрію для інфузій.

Якщо вимагається доза доцетакселу більше 200 мг, необхідно використовувати базовий розчин більшого обсягу, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Перемішати вміст системи для інфузій або пляшки вручну, акуратно обертаючи та слідкуючи за тим, щоб не утворювалася піна. Уникати збовтування або енергійного перемішування під час приготування або переміщення до пацієнта з метою введення.

Приготовлений розчин доцетакселу для інфузії залишається стабільним протягом періоду до
4 годин, та його слід використати протягом цих 4 годин, включаючи час зберігання та час одногодинної інфузії, яка вводиться пацієнту. Необхідно в асептичних умовах вводити препарат у вигляді інфузії протягом 1 години при кімнатній температурі (нижче 25 °C) та із забезпеченням нормального освітлення.

Перед використанням Доцетаксел «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, слід ретельно перевірити візуально на наявність осаду. Якщо розчин для інфузій не є прозорим або якщо на вигляд в ньому міститься осад, його слід утилізувати.

Лікування доцетакселом має здійснюватися під контролем лікаря-онколога в умовах спеціалізованого стаціонару.

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень премедикація, що складається з пероральних кортикостероїдів, таких як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, якщо немає протипоказань, може зменшити ризик виникнення та тяжкість затримки рідини, а також тяжкість реакцій гіперчутливості. Для лікування раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації складається з прийому перорального дексаметазону по 8 мг за 12, 3 та за 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні ефекти

Найчастішою побічною реакцією при лікуванні доцетакселом є нейтропенія. Кількість нейтрофілів зазвичай знижується до мінімуму через 7 днів після введення препарату, а у хворих, які раніше отримували інтенсивну хіміотерапію – навіть раніше. Необхідно часто контролювати картину периферичної крові у всіх хворих, які одержують доцетаксел. Наступний курс лікування можна розпочинати лише після відновлення кількості нейтрофілів до рівня понад 1500 клітин/мм³. При розвитку під час лікування доцетакселом тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше) у ході подальших курсів терапії дозу знижують або вживають відповідні симптоматичні заходи (див розділ "Спосіб застосування та дози").

При комбінованій хіміотерапії доцетакселом, цисплатином і 5‑фторурацилом профілактичне застосування Г-КСФ дозволяє знизити частоту розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічної інфекції. Пацієнти, які одержують комбіновану хіміотерапію доцетакселом, цисплатином і 5‑фторурацилом, мають перебувати під пильним наглядом і отримувати Г‑КСФ з метою профілактики ускладненої нейтропенії (тривалої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекційних ускладнень).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості

Враховуючи ризик розвитку реакцій гіперчутливості, пацієнти мають перебувати під пильним наглядом, особливо під час першої та другої інфузій препарату. Реакції гіперчутливості можуть розвинутися в перші хвилини введення доцетакселу, тому має бути наявним реанімаційне устаткування і засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Слабкі реакції підвищеної чутливості, такі як гіперемія або місцеві шкірні реакції, не вимагають відміни лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад, виражене зниження артеріального тиску, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і проведення відповідного лікування. Доцетаксел не можна повторно призначати хворим, у яких спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості.

Шкірні реакції

Під час лікування доцетакселом відмічені випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (долонь і підошов) з набряком і подальшою десквамацією. Повідомлялося про тяжкі симптоми, зокрема висипання з подальшою десквамацією, які спричинили призупинення або припинення лікування доцетакселом.

Затримка рідини в організмі

Пацієнти з вираженою затримкою рідини в організмі (зокрема плевральним або перикардіальним випотом, асцитом) мають перебувати під пильним наглядом.

Порушення з боку дихальної системи

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інстерстиціального захворювання легень, легеневого фіброзу та дихальної недостатності, які могли бути асоційовані з летальними наслідками. Окремі випадки радіаційних пневмонітів зареєстровані у пацієнтів, які одержують супутню променеву терапію.

При появі нових або погіршенні вже існуючих симптомів з боку легень потрібно проводити ретельний моніторинг, швидке обстеження та відповідне лікування. Рекомендовано припинення терапії доцетакселом до встановлення діагнозу. Раннє використання симптоматичної терапії може сприяти покращенню перебігу ускладнення. Слід ретельно зважити користь від продовження терапії доцетакселом.

Порушення функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату (в тому числі через сепсис або летальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями «печінкових ферментів» становить 75 мг/м²; вміст «печінкових ферментів» необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) ат/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більш ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Порушення функції нирок

Дотепер відсутні дані щодо застосування доцетакселу у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок.

Нейротоксичність

При розвитку тяжких периферичних нейротоксичних ефектів необхідно знижувати дози.

Кардіотоксичність

Були відмічені випадки розвитку серцевої недостатності у хворих, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після попередньої хіміотерапії антрациклінами (доксорубіцином або епірубіцином). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою, а в деяких випадках може призводити до летального наслідку.

Перед початком лікування доцетакселом у комбінації з трастузумабом необхідно провести ретельне кардіологічне обстеження пацієнта. В процесі лікування необхідний регулярний контроль функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою своєчасного виявлення порушень серцевої діяльності. Детальніші рекомендації наведені в інструкції по застосуванню трастузумабу.

З боку органів зору

Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом. Пацієнти, у яких спостерігається погіршення зору, підлягають швидкому та повному офтальмологічному обстеженню. У випадку виявлення КНМ терапію доцетакселом слід припинити та розпочати відповідне лікування.

Літній вік

У літніх хворих частота побічних ефектів може бути вищою, ніж у молодших пацієнтів.

Інші застереження

Чоловіки і жінки дітородного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії доцетакселом.

Не слід вживати грейпфрут (фрукти або сік) під час терапії доцетакселом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Доцетаксел "Ебеве" містить 27 % (за масою) етанолу 96 %, тобто середня доза (160 мг доцетакселу) містить 4100 мг алкоголю, що еквівалентно менш ніж 100 мл пива.

Це слід враховувати при призначенні препарату особам, яким протипоказане вживання алкоголю – хворим на алкоголізм, вагітним, жінкам, які годують груддю, дітям, пацієнтам групи високого ризику, зокрема із захворюваннями печінки або неврологічними захворюваннями (наприклад, епілепсією).

Етанол у кількості, яка міститься у препараті, може змінювати дію інших лікарських засобів.

Додаткові запобіжні заходи при ад’ювантній терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

При розвитку ускладненої нейтропенії (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція) може бути необхідним застосування Г-КСФ і зниження доз.

Шлунково-кишкова токсичність

Такі симптоми, як біль у животі і болючість при пальпації, висока температура, діарея (з нейтропенією або без неї), можуть бути ранніми ознаками тяжкої шлунково-кишкової токсичності. Таких хворих необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування.

Застійна серцева недостатність ( ЗСН)

У період лікування доцетакселом і після його закінчення пацієнтів необхідно регулярно обстежувати на наявність ознак застійної серцевої недостатності. Пацієнти, які отримують лікування раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів у вигляді режиму TAC, мають більший ризик розвитку ЗСН протягом першого року після лікування.

Лейкоз

Враховуючи ризик розвитку таких пізніх ускладнень, як мієлодисплазія або мієлоїдний лейкоз у хворих, які одержували комбіновану хіміотерапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом, після закінчення лікування необхідно періодично контролювати гематологічні показники.

Ефективність терапії хворих з ураженням чотирьох і більше лімфовузлів

При проміжному аналізі результатів не було точно встановлено співвідношення користі і ризику для комбінованої терапії доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом хворих з ураженням чотирьох і більше лімфовузлів.

Пацієнти літнього віку

Недостатньо даних щодо застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів віком > 70 років.

При лікуванні раку передміхурової залози пацієнти, які отримували терапію доцетакселом кожні
3 тижні, віком від 65 років, побічні реакції, такі як ураження, нігтів зустрічалися частіше порівняно з молодшими пацієнтами. Частота виникнення пов’язаних з доцетакселом лихоманки, діареї, анорексії та периферичних набряків була більшою у пацієнтів віком від 75 років порівняно з пацієнтами віком 65 років.

Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом, частота серйозних небажаних явищ була більшою в осіб літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Частота виникнення наступних небажаних явищ (усіх ступенів): сонливість, стоматит, інфекція на тлі нейтропенії спостерігалися частіше у пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами.

Пацієнти літнього віку, які отримують лікування режиму TCF, підлягають ретельному моніторингу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Жодних досліджень впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилося. Проте Доцетаксел "Ебеве" містить 27 % (за масою) етанолу 96 %, тобто середня доза (160 мг доцетакселу) містить 4100 мг алкоголю, що еквівалентно менш ніж
100 мл пива.

Етанол у кількості, яка міститься у препараті, може негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro показали, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при супутньому прийомі препаратів, що індукують або інгібують активність ферментів системи цитохрому Р450-3А, а також метаболізуються за їх участі (при цьому може відбуватися конкурентне інгібування ферменту). Тому при супутньому призначенні таких препаратів, як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин необхідна обережність, враховуючи можливість значної взаємодії.

Доцетаксел добре зв’язується з білками плазми крові (> 95%). Хоча формальні дослідження взаємодії доцетакселу in vivo з іншими лікарськими засобами не проводилися, дослідження in vitro показали, що речовини з високим ступенем зв’язування з білками (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилат, сульфаметоксазол і вальпроат натрію) не впливають на зв’язок доцетакселу з білками плазми крові. Дексаметазон також не впливає на зв’язування доцетакселу з білками. Доцетаксел не впливає на зв’язування дигітоксину з білками плазми крові.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не змінюється при одночасному призначенні цих препаратів. Є обмежені дані, отримані під час єдиного неконтрольованого дослідження, які свідчать про взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінованій терапії з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50% вищий, ніж раніше одержані показники при монотерапії карбоплатином.

Фармакокінетику доцетакселу у присутності преднізону вивчали у хворих на метастатичний рак передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується за участі ізоферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, є індуктором CYP3A4. Проте статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не було виявлено.

У випадку комбінації з дронеадроном або з іншими інгібіторами CYP3A4 (посилені інгібітори вірусних протеаз з ритонавіром, антимікотики азолового ряду (наприклад, кетоконазол або ітраконазол), деякі макроліди) частота небажаних явищ доцетакселу може зростати внаслідок сповільнення його метаболізму. Дослідження взаємодії показало, що при комбінованому застосуванні кетоконазол наполовину знижує кліренс доцетакселу, ймовірно, унаслідок того, що доцетаксел метаболізується за участі ізоферменту CYP3A4 (це головний або єдиний метаболічний шлях). В таких випадках переносимість доцетакселу може погіршуватися навіть при знижених дозах.

При вживанні грейпфрутів (у вигляді плодів або соку) в результаті збільшення біодоступності доцетакселу в кишечнику імовірність побічних явищ доцетакселу може зростати. Тому протягом усього терміну лікування доцетакселом слід уникати вживання грейпфрутів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним агентом, який сприяє утворенню стабільних мікротрубочок з тубуліну і пригнічує їх розпад, що призводить до вираженого зниження концентрації вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro показали, що доцетаксел пошкоджує мікротубулярну мережу в клітинах і таким чином порушує клітинні функції на стадіях інтерфази та мітозу.

Як показали дослідження in vitro, доцетаксел чинить цитотоксичну дію щодо різних клітинних ліній пухлин мишей і людини, а також щойно виділених пухлинних клітин людини у клоногенних аналізах. Внутрішньоклітинні концентрації доцетакселу досягають високих рівнів і утримуються впродовж тривалого часу.

Окрім того, доцетаксел виявився активним щодо деяких, хоча і не всіх, клітинних ліній з підвищеною експресією р-глікопротеїну, який кодується геном множинної резистентності. In vivo доцетаксел має широкий спектр протипухлинної активності (незалежно від схеми застосування) щодо поширених пухлин мишей і перевитих пухлин людини.

Фармакокінетика.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку і статі пацієнта.

Після введення доцетакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії максимальна концентрація доцетакселу в плазмі крові (C_max) становить, в середньому, 3,7 мкг/мл, а площа під кривою "концентрація – час" (AUC) – 4,6 год∙мкг/мл.

Фармакокінетичний профіль доцетакселу є дозонезалежним і описується трикамерною моделлю. Періоди напіввиведення в альфа-, бета- і гама-фазі становлять, відповідно, 4 хвилини, 36 хвилин і 11,1 години. Тривалість термінальної фази частково обумовлена порівняно повільним вивільненням доцетакселу з периферичної камери.

Понад 96% доцетакселу зв’язується з білками плазми крові.

Середні показники загального кліренсу і рівноважного об’єму розподілу становлять, відповідно, 21 л/год∙м² і 113 л. Інтеріндивідуальна варіабельність показників загального кліренсу становить приблизно 50%.

Як показало дослідження із введенням ¹⁴С-доцетакселу, препарат виводиться із сечею і калом протягом 7 днів після Р450-опосередкованого окислювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи. Екскреція із сечею і калом становить, відповідно, 6% і 75% дози. Приблизно 80% радіоактивності, виявленої в калі, було виведено протягом 48 годин у вигляді головного неактивного метаболіту і трьох другорядних неактивних метаболітів. Доцетаксел у незміненому вигляді був виявлений у калі в дуже незначній кількості.

У невеликої кількості хворих (n = 23) з легкими або помірними порушеннями функції печінки (рівні АЛТ і АСТ у понад 1,5 раза вищі за ВМН і одночасно рівень лужної фосфатази у понад 2,5 раза вищий за ВМН) загальний кліренс доцетакселу був на 27% нижчий за середній показник. У хворих з легкою або помірною затримкою рідини в організмі кліренс доцетакселу не відрізнявся від середнього; відомостей про кліренс препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Фармакокінетична взаємодія з іншими препаратами

При комбінованій хіміотерапії доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину і плазмовий рівень доксорубіцинолу (метаболіту доксорубіцину).

Фармакокінетичні параметри доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не змінюються при одночасному застосуванні цих препаратів.

Капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу (виходячи з Сmах і AUC), а доцетаксел не впливає на фармакокінетику метаболіту капецитабіну 5’-ДФУР.

Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії з цисплатином порівнянний з кліренсом при монотерапії доцетакселом. При введенні цисплатину невдовзі після доцетакселу його фармакокінетичний профіль порівнянний з показниками при монотерапії цисплатином.

Не виявлено взаємного впливу на фармакокінетику один одного доцетакселу, цисплатину і 5‑фторурацилу при такій комбінованій хіміотерапії.

Дослідження не виявило впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу в хворих, які отримували стандартну премедикацію дексаметазоном.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий безбарвний або світло-жовтого кольору розчин;
рН 3,0-4,5.

рН і осмолярність розчинів для інфузій

Розчин для інфузій з концентрацією 0,3 мг/мл, приготований шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози: рН ≈ 3,6; осмолярність 517 мОсм/кг.

Розчин для інфузій з концентрацією 0,74 мг/мл, приготований шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду: рН ≈ 3,3-3,6; осмолярність 849 мОсм/кг.

Несумісність

Доцетаксел "Ебеве" не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному флаконі (окрім 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду).

Термін придатності

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 2 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією доцетакселу 0,30 мг/мл і 0,74 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними протягом 4 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка.

По 2 мл (20 мг), 8 мл (80 мг) або 16 мл (160 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком;
1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Місцезнаходження

Мондзеєштрасе, 11, А-4866 Унтерах, Австрія.

Mondseestrasse, 11, A-4866 Unterach, Austria.