Кивекса инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КІВЕКСА™

(KIVEXA Ô )

Склад

діюча речовина: абакавір (у формі сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру (у формі абакавіру сульфату) 600 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry Orange YS-1-13065-A: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 400, полісорбат 80, жовтий захід FCF (Е110).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір.

Код АТС J05A R02.

Клінічні характеристики

Показання

Ківекса – це комбінація двох аналогів нуклеозидів (абакавіру та ламівудину). Ківексу призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих та дітей віком від 12 років.

Протипоказання

Ківекса протипоказана пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату в анамнезі. Ківекса протипоказана для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування та дози

Лікування Ківексою повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при використанні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних інгредієнтів Ківексу не слід призначати дорослим та підліткам, чия вага становить менше 40 кг.

Ківексу можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних інгредієнтів не варто застосовувати, коли може виникнути необхідність в корекції дози, наприклад при кліренсі креатинину менше 50 мл/хв, а також при легкому ступені печінковій недостатності. У випадку припинення прийому Ківекси або при необхідності корекції дози слід призначати в якості монопрепаратів абакавір (Зіаген) або ламівудин (Епівір). У подібних випадках лікар має ознайомитись з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та підлітки віком від 12 років

Рекомендована доза Ківекси у дорослих та підлітків становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Діти

Не рекомендується застосовувати Ківексу для лікування дітей віком до 12 років у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для цього лікарям варто звернутися до інструкцій для медичного використання ламівудину та абакавіру.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів старше 65 років не вивчена. Під час лікування таких пацієнтів слід враховувати підвищену частоту порушень функції печінки, нирок, серця, інших супутніх захворювань, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

В той час як у пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози абакавіру непотрібна, доза ламівудину має бути зменшена в зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати Ківексу при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Зменшити дозу абакавіру буде необхідно для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності. У зв’язку з неможливістю зменшення дози при застосуванні Ківекси слід застосовувати препарат, що містить лише абакавір. Для лікування пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності Ківекса протипоказана.

Побічні реакції

Оскільки Ківекса є комбінованим препаратом, то можливі прояви побічних реакцій, які характерні для абакавіру та ламівудину.

Гіперчутливість до абакавіру .

Загалом, за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі, приблизно у 5% досліджуваних, які отримували абакавір, розвинулись реакції гіперчутливості, що у поодиноких випадках закінчувались летально. Такі реакції характеризувались появою поліорганної симптоматики.

Хоча звичайно реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив‘янки), виникали такі реакції без висипу та температури.

Симптоми могли виникати під час лікування абакавіром, проте звичайно вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи – 11 днів).

Симптоми та ознаки цих реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ті, що виникали з частотою більше 10%, виділені у тексті.

Шкіра : висип (звичайно макулопапульозний або у вигляді кропив‘янки).

Шлунково-кишковий тракт : нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель , біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Змішані: пропасниця, летаргія, погане самопочуття , набряк, лімфаденопатія, гіпотензія, кон‘юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парастезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів , гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м‘язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, що мають захворювання дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші медикаменти. Затримка встановлення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати препарат, що спричинювало тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний кінець. Тому слід завжди мати на увазі можливість розвитку реакції гіперчутливості, якщо у хворих спостерігаються наведені вище симптоми. Якщо ризик появи такої реакції виключити неможливо, застосування Ківекси або інших препаратів, у складі яких є абакавір (Зіаген, Тризивір), не можна поновлювати.

При продовженні лікування абакавіром симптоми реакції гіперчутливості загострюються, а після відміни препарату – звичайно минають.

Відновлення прийому абакавіру після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах декількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути вираженішим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя гіпотензії та смерті. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі, пацієнти, в яких розвинулась реакція гіперчутливості, повинні припинити лікування Ківексою і ніколи не поновлювати лікування ані Ківексою, ані будь-яким іншим медикаментом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір).

Є окремі повідомлення про розвиток реакції гіперчутливості, що виникали після повторного застосування абакавіру, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування абакавіром, але цьому не передували симптоми гіперчутливості.

В багатьох наведених нижче випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побічна дія з дією активних речовин даного препарату, одночасним використанням інших лікарських препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ, чи вона є проявом самого захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, летаргія, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворі з будь-якими з цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Ківексою через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування абакавіром можливо лише під безпосереднім контролем лікаря.

Дані клінічних досліджень

Постмаркетингові дані

Крім побічних ефектів, отриманих в результаті клінічних досліджень, наступні випадки побічної дії, наведені у таблиці нижче, виявлені в результаті постмаркетингово застосування абакавіру та ламівудину. Ці ефекти були відібрані в зв’язку з потенційними причинними взаємозв’язками абакавіру та/або ламівудину.

У деяких пацієнтів, до яких застосовувалась комбінована антиретровірусна терапія, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

¹ Спостерігались випадки лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфіковних пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування).

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, пізніми стадіями ВІЛ-хвороби або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Симптоми і ознаки. Специфічних ознак або симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім тих, які перераховані у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату) і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу – невідомо.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Фертильність

За даними досліджень на тваринах, не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

Вагітність. Безпека застосування Ківекси у вагітних жінок не встановлена. Були отримані дані репродуктивних досліджень ламівудину та абакавіру на тваринах. Тому застосування препарату в період вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода та за призначенням лікаря.

Повідомлялось про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функцій мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

У пацієнток, ко-інфікованих гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Ківекса, та згодом завагітніли, можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Лактація. Експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфекованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі. Очікується, що абакавір також буде екскретуватися в грудне молоко людини, однак підтверджень цього немає. Тому матерям, які приймають Ківексу, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.

Діти

Не рекомендується застосовувати Ківексу для лікування дітей віком до 12 років в зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. У цьому разі для підбору терапії лікарям варто звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

Особливості застосування

Цей розділ містить особливості застосування, що мають відношення як до абакавіру, так і до ламівудину. Додаткових застережень, які стосуються застосування Ківекси, немає.

Гіперчутливість: загалом, за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі, приблизно у 5% досліджуваних, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості, яка у поодиноких випадках закінчувалась летально.

• Фактори ризику

За даними досліджень, наявність HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN 106030 (PREDICT-1) застосування скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі перед лікуванням і потім непризначення абакавіру хворим, які були носіями цієї алелі, зменшувало частоту клінічно підозрілих реакцій гіперчутливості з 7,8 % (66 на 847) до 3,4 % (27 на 803) (р<0,0001) та частоту реакцій гіперчутливості, підтверджених шкірним патч-тестом, з 2,7 % (23 на 842) до 0,0 % (0 на 802) (р<0,0001). Відповідно до цього дослідження, можна зробити припущення, що у 48 – 61 % хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі, виникне реакція гіперчутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з 0 – 4 % хворих, які не мають HLA B*5701 алелі.

Лікар повинен зважити необхідність проведення скринінгу на носійство HLA B*5701 алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, які попередньо не приймали абакавір. Проводити скринінг рекомендується у хворих з невідомим статусом стосовно наявності у них HLA B*5701 алелі, які попередньо лікувались абакавіром, перед початком повторного курсу лікування (див. «Спеціальні застереження, пов‘язані з перервою лікування абакавіром»). Застосування абакавіру хворими, які є носіями HLA B*5701 алелі, не рекомендується і можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

При лікуванні пацієнта абакавіром клінічний діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного висновку. Навіть за відсутності HLA B*5701 алелі у хворого важливо назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості за клінічними даними виключити неможливо, у зв‘язку з потенційним виникненням тяжкої і навіть летальної реакції.

• Клінічні прояви

Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів, що свідчать про поліорганні/системні ураження. Майже всі реакції гіперчутливості будуть мати пропасницю та/або висип як складові частини синдрому.

Інші симптоми та ознаки можуть включати в себе респіраторні симптоми, такі як задишка, біль у горлі, кашель та зміни при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини (головним чином появу інфільтратів, що можуть бути локалізованими), гастроентерологічних симптомів, таких як нудота, блювання, діарея або біль у черевній порожнині, що можуть спричинювати помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості. Іншими симптомами та ознаками реакції гіперчутливості, що часто спостерігаються, є летаргія або нездужання, та симптоми з боку скелетно-м’язової системи (міалгія, рідко міоліз, артралгія).

Симптоми, пов’язана із реакцією гіперчутливості погіршуються при подовженні терапії і можуть бути загрожуючими для життя. Після припинення терапії ці симптоми зазвичай минають.

• Лікування

Cимптоми реакції гіперчутливості зазвичай з’являються протягом перших 6 тижнів після початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть виникати будь-коли під час терапії. Пацієнти повинні знаходитись під пильним спостереженням, особливо перші 2 місяці лікування абакавіром з консультаціями кожні 2 тижні.

Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при діагностуванні у них реакції гіперчутливості під час лікування терапію Ківексою слід припинити негайно.

Лікування Ківексою або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (наприклад, Тризивір, Зіаген) ніколи не можна поновлювати у пацієнтів, яким лікування було припинене через реакцію гіперчутливості

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції, лікування Ківексою слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Особливої уваги заслуговують ті пацієнти, які одночасно починають лікування Ківексою та іншими лікарськими засобами відомими як такі, що індукують шкірну токсичність (такі як не нуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази). Це пов’язано з тим, що на теперішній час важко віддиференціювати висип, що індукований такими препаратами та реакціями гіперчутливості, асоційованими з абакавіром.

Вся необхідна інформація для пацієнтів про реакцію гіперчутливості викладена у спеціальній попереджувальній карті, яка вміщується в упаковку Ківекси.

• Спеціальні застереження, пов‘язані з перервою у лікуванні Ківексою

Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, якщо лікування Ківексою було припинено та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов‘язано з реакцією гіперчутливості. Якщо можливість такого зв‘язку виключити не можна, ні лікування Ківексою, ні будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір), поновлювати не можна.

Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали після повторного підключення абакавіру до лікування, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми). Поновлення лікування Ківексою цих пацієнтів можливо лише під ретельним наглядом лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування абакавіром, але цьому не передували симптоми гіперчутливості. Поновлення лікування Ківексою цих пацієнтів можливо лише за умови, що медична допомога у разі необхідності буде надана вчасно.

Рекомендується проводити скринінг на наявність HLA B*5701 алелі перед початком повторного лікування пацієнтів з невідомим статусом стосовно наявності цієї алелі, які вже лікувались абакавіром. Повторне призначення абакавіру пацієнтам, які мають позитивний тест на наявність у них HLA B*5701 алелі, не рекомендується і можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

• Інформація, необхідна для пацієнта

Лікарі, які призначають лікування Ківексою, повинні забезпечити хворого повною інформацією щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості

• хворі повинні знати про можливість виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір, що може мати життєво небезпечний характер і навіть призводити до смерті і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

• пацієнти повинні бути поінформовані, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризику виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всі хворі, в яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірний зв‘язок з реакціями гіперчутливості, повинні негайно повідомити про це свого лікаря;

• хворі, які мають гіперчутливість до абакавіру, повинні бути попереджені про те, що вони ніколи не повинні приймати Ківексу або будь-який інший препарат, який містить абакавір (Зіаген, Тризивір), незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

• хворі, які припинили лікування Ківексою за будь-яких причин, а особливо у зв‘язку з можливою побічною дією або хворобою, повинні обов‘язково проконсультуватись зі своїм лікарем перед поновленням лікування абакавіром;

• всіх хворих слід попереджати про необхідність обов‘язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковці препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну Картку застереження, яка також вміщується в упаковці препарату;

• з метою попередження повторного прийому Ківекси у пацієнтів з гіперчутливістю до нього необхідно таблетки, що залишились, повернути в аптеку.

Лактоацидоз.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання), неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/ лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

Пацієнти, які мають підвищений ризик, потребують подальшого нагляду.

Ліподистрофія : перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові, спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див. розділ «Побічні реакції»)

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливо виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи - різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, похилий вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Панкреатит

Повідомлялось про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної недостатності

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на день.

Ризик виникнення вірусологічної недостатності при застосуванні Ківекси може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Ківекси хворими зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Ківекса протипоказана для лікування пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

В той час як у пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози абакавіру не потрібна, дозу ламівудину слід зменшити в зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. Тому не рекомендується застосовувати Ківексу при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В

Дані з клінічних досліджень та постмаркетингового застосування ламівудину свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту в разі припинення лікування ламівудином, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфориляції, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як потенційний наслідок, зменшити шанси отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дозволяють припустити, що пацієнти, ко-інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватись обережності.

Порушення функцій мітохондрій

За даними досліджень in vitro та in vivo нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період. Головні побічні реакції, про які були повідомлення - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, на теперішній час невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшго клінічнго та лабораторного спостереження та обстеження на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та розпочато їх лікування за необхідності. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна - Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або трудощів при русі, їм слід звернутись за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Ківекси або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Ківексу, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними проспективного спостережного епідеміологічного дослідження з вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у хворих, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, застосування абакавіру протягом 6 попередніх місяців корелювало із збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними об‘єднаного аналізу клінічних досліджень, що спонсорувались компанією ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалось підвищеного ризику розвитку інфаркту міокарда при застосуванні абакавіру. Біологічний механізм цього потенційного збільшення невідомий. Загалом наявні дані з когорти спостереження та дані з контрольованих клінічних досліджень є непереконливими стосовно взаємозв‘язку між лікуванням абакавіром і ризиком виникнення інфаркту міокарда.

Як запобіжний захід слід при призначенні антиретровірусної терапії, включаючи абакавір, зважати на ризик прихованої коронарної хвороби та провести дії для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, цукрового діабету та паління)

Ківексу не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Ківекса містить барвники, які можуть викликати алергічні реакції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Спеціальних досліджень впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з іншими механізмами не проводилось. Фармакологія ламівудину та абакавіру не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Ківекси.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спектр взаємодії Ківекси обумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до складу препарату. За даними клінічних досліджень було показано, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром та ламівудином немає. Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р₄₅₀ (наприклад: CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому ймовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм котрих відбувається за участі основних ферментів системи цитохрому Р_450, є невеликою.

Ймовірність метаболічних взаємодій з ламівудином є низькою, оскільки він мало метаболізується, погано зв’язується з білками плазми та виводиться майже виключно нирками. Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, що застосовується одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли нирки є основним шляхом виведення препаратів.

Лікарські взаємодії обумовлені наявністю абакавіру

Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41%. Зважаючи на профіль безпечності препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон : за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дози метадону.

Фенобарбітал: взаємодія не вивчалась. Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові. Даних для рекомендацій щодо корекції дози недостатньо.

Антагоністи Н₁-рецептор ів: взаємодія не вивчалась, корекція дози не потрібна.

Ретиноїди: ретиноїдні сполуки, такі як ізотретиноїн, виводяться за участю алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але не вивчена.

Рибавірин: взаємодія не вивчалась. Теоретично можливе зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів.

Лікарські взаємодії, обумовлені наявністю ламівудину

Триметроприм: призначення триметроприму/сульфаметаксозолу 160мг/800мг (ко-тримоксазолу) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40%, у зв’язку з наявністю триметроприму в його складі. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину непотрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Зальцитабін : Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Ківексу не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), які виступають в якості активних метаболітів. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) виступають в якості субстрату та є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Проте основна противірусна дія препаратів обумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який в результаті розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Дослідження, під час якого 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів приймали абакавір (300 мг два рази на день щоденно та один раз за 24 години до проведення аналізу), показало, що середнє геометричне термінального внутрішньоклітинного періоду напіввиведення карбовіру-ТФ при рівноважному стані становить 20,6 години. При цьому середнє геометричне періоду напіввиведення абакавіру з плазми в даному дослідженні становило 2,6 години. Подібні показники внутрішньоклітинної фармакокінетики очікуються при прийомі абакавіру за схемою: 600 мг один раз на день щоденно. У пацієнтів, які приймали ламівудин 300 мг один раз на день щоденно, термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 годин, а період напіввиведення ламівудину із плазми збільшився з 5 до 7 годин. Ці результати підтверджуються даними, отриманими при прийомі 300 мг ламівудину та 600 мг абакавіру один раз на день щоденно (ефективність даної комбінації при прийомі препаратів один раз на день щоденно була підтверджена також під час опорного клінічного дослідження CNA30021). Ламівудин значно підсилює дію зидовудину, пригнічуючи реплікацію ВІЛ в культурі клітин. В умовах in vitro абакавір синергічно діє в комбінації з диданозином, залцитабіном, ставудином та ламівудином. Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину обумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Даний варіант спостерігається і в умовах in vitro , і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, до котрих застосовувалася комбінована терапія, яка включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусу in vitro. Дослідження in vitro показують, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть ставати сприйнятливими до дії препарату при виникненні резистентності до дії ламівудину. Проте клінічне значення подібних змін до сьогодні достеменно не встановлено.

Абакавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані за умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Резистентність вірусу до абакавіру in vitro та in vivo відносно повільно розвивається, необхідно виникнення множинних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення половина інгібуючої концентрації (ІС50), котра може мати клінічне значення. Резистентні до абакавіру ізоляти також можуть мати знижену чутливість до ламівудину, залцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте залишаються чутливими до зидовудину та ставудину.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином і антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад: інгібіторами протеаз [ІП] та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази [НІЗТ]) малоймовірний. Було відзначено зниження сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше приймали інші нуклеозидні інгібітори, та у яких була виявлена резистентність до препаратів даного класу.

Наявність сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів з трьома та більше мутаціями, які пов’язані з НІЗТ, малоймовірна. Перехресна резистентність, обумовлена M184V ЗТ, обмежується нуклеозидними інгібіторами. Зидовудин, ставудин, абакавір та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність у відношенні ламівудин-резисцентного ВІЛ-1, які несе лише M184V мутацію.

Фармакокінетика.

Було доведено, що Ківекса біоеквівалентна абакавіру та ламівудину, що застосовуються в якості монопрепаратів. Це підтверджено даними порівняльного дослідження біоеквівалентності, під час якого здорові піддослідні (n=30) один раз приймали Ківексу (надщердце) або 2 таблетки по 300 мг абакавіру та 2 таблетки по 150 мг ламівудину (надщердце), або Ківексу після прийому їжі, яка містила велику кількість жирів. При прийомі надщерце не було виявлено значної відмінності в ступені всмоктування (площа під кривою [AUC] «концентрація в плазмі/час») та максимальній піковій концентрації (С_max) кожного з компонентів. Також не було виявлено клінічно значущої залежності прийому Ківекси від прийому їжі, що свідчить про те, що препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83% та 80-85% відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (t_max) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня С_max становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC_∞ - 11,95 мкг.год/мл. Після багаторазового перорального прийому ламівудину 300 мг один раз на день протягом 7 днів середня рівновагова С_max становить 2,04 мкг/мл, а середня AUС₂₄ – 8,87 мкг.год/мл.

Розподіл: дослідження показали, що при внутрішньовенному введені середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину дорівнює 0,8 та 1,3 л/кг відповідно. In vitro вивчення зв’язування з білками плазми показало, що при введенні в терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (-49 %) зв’язується з білками плазми людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при використанні терапевтичних доз та погано зв’язується з білками плазми (менше 36 %). Це вказує на низьку ймовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають в центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС для СМ� та плазми складає від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації в 9 разів перевищують ІС ₅₀ абакавіру, котра становить 0,08 мікрограм/мл або 0,26 мкМоль при прийомі препарату в дозі 600 мг два рази на день. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМ� та сироватці через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Справжній ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом не відомі.

Метаболізм: абакавір метаболізується, головним чином, у печінці, менше ніж 2% від прийнятої дози виводиться у незмінному стані нирками. Основний шлях метаболізму у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5‘-карбонової кислоти та 5‘-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози препарату. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться в незмінному стані нирками. Ймовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, так як в печінці метаболізується невелика частина (менше 10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300 мг два рази на день не відбувається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з наступним виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % від прийнятої дози абакавіру у незмінному стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину дорівнює приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю – Дані фармакокінетики були отримані окремо для абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалась у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлд-П’ю – 5-6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 разу та період напіввиведення абакавіру – у 1,58 разу. AUC метаболітів при захворюванні печінки не змінювався, хоча співвідношення їх формування та виведення були знижені.

Пацієнтам із легким ступенем печінкової недостатності слід зменшувати дозу абакавіру. Окрему фармацевтичну форму абакавіру (Зіаген) потрібно застосовувати для лікування даної групи пацієнтів. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності не вивчалась. Очікується, що концентрація абакавіру у плазмі буде змінюваною та суттєво підвищеною у пацієнтів цієї групи. Ківекса протипоказана пацієнтам із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності.

Дані, отримані для ламівудину у пацієнтів із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності, показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику.

Пацієнти із нирковою недостатністю . Фармакокінетичні дані отримані для абакавіру та ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незмінному стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до тієї, що у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку із зниженням кліренсу. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину (Епівір) для лікування цієї групи пацієнтів.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки, вкриті оболонкою, помаранчевого кольору, подовженої форми, двоопуклі, з маркуванням «GS FC2» з однієї сторони.

Термін придатності

3 роки. Не застосовуйте препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30°С, у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в коробці; по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в коробці, по 3 коробки в контейнерній упаковці; по 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Сполучене Королівство.

Glaxo Operations UK Limited, UK.

Глаксо Веллком С.А., Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Місцезнаходження

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Сполучене Королівство.

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.

Глаксо Веллком С.А. 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A., 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.