Соксплат инструкция

Международное название:
Oxaliplatin
Торговая марка:
Соксплат

Соксплат инструкция по применению

Производитель:
ОНКО ТЕРАПІЗ ЛІМІТЕД, Індія
Международное название:
Oxaliplatin
Код АТС:
L01XA03
Регистрация:
№ UA/12962/01/01 от 2013-07-05 до 2018-07-05
Приказ:
№537 от 2014-08-01 до 2018-07-05
Состав:
1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг оксаліплатину
Условие продажи:
ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

соксплат

( Soxplat )

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТС L01X A03.

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

  • ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини;
  • лікування метастазуючого колоректального раку.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;

  • мієлосупресія (кількість нейтрофілів < 2x109/л та/або кількість тромбоцитів < 100x109/л) до початку першого курсу лікування;
  • периферична сенсорна нейропатія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;
  • тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 курсів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастазуючого колоректального раку становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні 2 тижні до прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності. Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл, вводять у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2 .

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Спосіб застосування. Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузію оксаліплатину потрібно завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

У випадку утворення синця введення препарату потрібно негайно припинити.

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок . Застосування оксаліплатину для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не вивчалось (див. «Протипоказання»).

Лікування пацієнтів із помірною нирковою недостатністю можна розпочинати з рекомендованої дози (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дозу для хворих із незначним порушенням функції нирок.

Хворі з порушеною функцією печінки . У ході дослідження за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів були пов’язані з прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували (не проводили спеціальної корекції доз для хворих з порушенням функції печінки).

Особи літнього віку . Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами (детальніше у розділі «Особливі заходи безпеки»).

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

  • Ніколи не застосовувати препарат у нерозбавленому вигляді.
  • Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін’єкції (внутрішньовенна інфузія 85 мг/м2 оксаліплатину, розведеного у 250 - 500 мл 5 % розчину глюкози, призначається одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти, розведеної у 5 % розчині глюкози, протягом 2-6 годин). Елоксатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами. Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
  • Оксаліплатин завжди потрібно призначати перед фторопіримідинами (наприклад 5-фторурацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
  • Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирають із флакона необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій та розводять 5 % розчином глюкози до 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Для розведення ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди або розчин хлориду натрію.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами для введення.

Інфузія .

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (>1/10000); частота невідома (не можна підрахувати, використовуючи доступні дані).

Побічні ефекти

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня ензимів печінки

Підвищення рівня лужної фосфатази

Підвищення рівня білірубіну

Підвищення рівня ЛДГ

Збільшення маси тіла

(при ад’ювантній терапії)

Підвищення рівня креатиніну

Втрата маси тіла (при метастазах)

З боку крові та лімфатичної системи *

Анемія

Нейтропенія

Тромбоцитопенія

Лейкопенія

Лімфопенія

Імуно-алергічна тромбоцито-пенія

Гемолітична анемія

З боку нервової системи *

Периферична сенсорна нейропатія

Сенсорні розлади

Порушення смаку

Головний біль

Запаморочення

Неврит рухового нерва

Менінгізм

Дизартрія

З боку органів зору

Кон’юнктивіт

Розлади зору

Тимчасове зниження гостроти зору

Розлади поля зору

Оптичний неврит

Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

З боку інших сенсорних органів

Ототокси-чність

Глухота

З боку дихальної системи

Диспное

Кашель

Гикавка

Інтерстиці-альний пневмоніт, іноді летальний

легеневий фіброз**

З боку травної системи

Нудота

Діарея

Блювання

Стоматит/мукозит

Біль у животі

Запор

Диспепсія

Гастроезофаге- альний рефлюкс

Гастроінтестиналь-на кровотеча

Ректальна кровотеча

Парез кишечнику

Обструкція кишечнику

Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, панкреатит

З боку нирок та сечовидільної системи

Гематурія

Дизурія

Часті та болісні позиви до сечовипускання

Гостра тубулоінтер-стиціальна нефропатія

З боку шкіри та її похідних

Зміни з боку шкіри

Алопеція

Ексфоліація шкіри

(наприклад синдром долоні-стопи)

Еритематозне висипання

Висипання

Гіпергідроз

Зміни з боку придатків шкіри

Захворюва-ння нігтів

З боку опорно-рухового апарату

Біль у спині

Артралгія

Біль у кістках

З боку метаболізму та харчування

Анорексія

Зміна рівня глюкози крові

Гіпокаліємія

Зміна рівня натрію крові

Дегідратація

Метаболіч-ний ацидоз

Інфекції та

інвазії *

Інфекції

Риніт

Гострі

респіраторні інфекції

Фебрильна нейтропенія/

нейтропенічний сепсис

З боку судин

Носова кровотеча

Кровотеча

Гіперемія

Тромбофлебіт глибоких вен

Емболія легеневих судин

Артеріальна гіпертензія

Загальні розлади та стан місця введення

Втомлюваність

Гарячка++

Астенія

Біль

Реакція у місці ін’єкції+++

З боку імунної системи *

Алергія/алергічна реакція+

З боку психіки

Депресія

Безсоння

Нервозність

+ Звичайні алергічні реакції, такі як висипання на шкірі (особливо кропив’янка), кон’юнктивіт, риніт. Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок.

++ Дуже часто гарячка або пов’язане з інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії) чи ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

+++ Реакції у місці введення включають локальний біль, набряк та тромбоз. Також екстравазація може призвести до локального болю та запалення, що може спричинити у тяжких випадках некроз, особливо коли оксаліплатин вводять у периферичну вену.

* Детальніша інформація наведена нижче.

** Детальніша інформація наведена у розділі «Особливості застосування».

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Анемія

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропенія

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопенія

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Фебрильна нейтропенія

5

3,6

1,4

0,7

0,7

0

Нейтропенічний сепсис

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Розлади з боку імунної системи.

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Розлади з боку нервової системи.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 % до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: судоми.

Гастроінтестинальні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5- ФУ/ФК

85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Нудота

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Діарея

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Блювання

49

6

1

47,2

5,3

0,5

Мукозит/стоматит

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (≤ 1/10 000) : синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко (≤ 1/10 000) : гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Передозування

У разі передозування можна очікувати посилення дії побічних ефектів.

Лікування: гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Антидот оксаліплатину невідомий.

Застосування в період вагітності або годування груддю

На сьогодні немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних.

Оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної можна розглядати лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4 місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Діти

Ефективність і безпека застосування препарату Соксплат дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки

Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.

При маніпуляціях із препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом: медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Особливості застосування

Через обмеженість інформації стосовно безпеки та переносимості препарату хворим з помірною нирковою недостатністю препарат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.

У цьому випадку необхідно регулярно контролювати функцію нирок та, у разі необхідності, коригувати дозу препарату залежно від токсичності.

Необхідне ретельне спостереження стану хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, подібної анафілактичній, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

  • якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
  • якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м 2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
  • якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
  • якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. Були зареєстровані поодинокі випадки панкреатиту.

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4 ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія) на додаток до необхідного зменшення дози 5-фторурацилу.

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

У випадку порушеннь функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і протягом 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

При застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (запаморочення, нудота, порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору, що проходять після припинення терапії, блювання та інші неврологічні симптоми, що впливають на ходу і рівновагу), а отже, лікування може мати вплив на здатність керувати автомобілем.

Таким пацієнтам на час прийому препарату слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, що потребують концентрації уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

Під час досліджень іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка .

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин – єдиний енантіомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Клінічними дослідженнями була показана ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

Фармакокінетика .

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1-5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1-3 курсів наведена нижче.

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні

Доза

Cmаx

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2Y

Vss

Кліренс

мкг/мл

мкг.г/мл

мкг.г/мл

год

год

год

л

л/г

85 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом (130 мг/м 2).

Середні значення AUC, Vss , кліренсу та кліренсу R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення Cкінцева, Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу визначали шляхом некомпартментального аналізу.

t1/2α, t1/2β, та t1/2Y визначали шляхом компартментального аналізу (комбіновані 1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходяться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. У пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлор-, дихлор- та діаквапохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу від 330±40,9 до 241±36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий безбарвний розчин.

Несумісність

Не застосовувати розчинники, які не вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішувати в одній ємності або системі для інфузій з іншими препаратами.

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину. Тому не слід застосовувати оксаліплатин одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається протягом 48 годин при температурі від 2 °C до 8 °C або протягом 24 годин при температурі

25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 °C до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Препарат призначений для одноразового застосування. Інфузійний розчин слід використати негайно. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

Упаковка.

По 10 мл або 20 мл, або 40 мл препарату у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску

.

За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі спеціалістами з онкології.

Виробник

Онко Терапіз Лімітед.

ONCO THERAPIES LIMITED.

Місцезнаходження

Плот № 284Б, Боммасандра-Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор –560 105, Індія.

Plot № 284B, Bommasandra-Jigаni Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore – 560 105, India.

Заявник

.

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

Місцезнаходження

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom