Гематикс инструкция

Международное название:
Gemcitabine
Торговая марка:
Гематикс
Условие продажи:
по рецепту

Гематикс инструкция по применению

Производитель: Марксанс Фарма Лтд, Індія
Международное название: Gemcitabine
Код АТС: L01BC05
Регистрация: № UA/11639/01/01 от 2011-08-09 до 2016-08-09
Приказ: №980 от 2012-11-30 до 2016-08-09
Состав: 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 200 мг гемцитабіну
Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМАТІКС

( GEMATIX )

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 200 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B C05.

Клінічні характеристики

Показання

  • Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.
  • Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.
  • Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном можна розглядати для пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG.
  • Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників пацієнтам з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.
  • Рак молочної залози . Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад’ювантної/неад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна включати антрацикліни.

Протипоказання

Підвищена чутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін може призначати тільки лікар, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Шлях введення

Для внутрішньовенного застосування.

Інфузії гемцитабіну пацієнти переносять добре, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом.

Спосіб приготування розчину для інфузій див. у «Інструкціях щодо приготування розчину».

Дорослі

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування

Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м2, яку вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводиться рекомендованою дозою 70 мг/м2 у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з подальшою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться один раз на тиждень впродовж 3 тижнів з подальшою перервою кожного 4 тижня. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів з подальшою тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбінована терапія з цисплатином

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м2 площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Цисплатин застосовували в дозах 75–100 мг/м2 1 раз кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м ) вводять у 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводять гемцитабін (1250 мг/м2) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1500 (´ 10 /л), до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування .

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозі 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після гемцитабіну вводять карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Дозу гемцитабіну можна знизити (для всіх курсів або у межах одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабіном можна продовжити лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності

На початку курсу лікування

Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥1 500 (x 106/л), а кількість тромбоцитів – ≥ 100 000 (x 106/л).

Протягом курсу лікування

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Таблиця 1

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак сечового міхура, НДКРЛ або рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %

> 1 000 та

> 100 000

100

500-1 000 або

50 000-100 000

75

<500 або

< 50 000

Пропуск дози*

* Продовження введення гемцитабіну в межах курсу можливе лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥500 (x106/л) і кількості тромбоцитів ≥50 000 (x106/л).

Таблиця 2

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %

≥ 1 200 та

> 75 000

100

1 000- <1 200 або

50 000-75 000

75

700- <1 000 та

≥ 50 000

50

<700 або

< 50 000

Пропуск дозування *

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥1500 (x106/л) і кількості тромбоцитів ≥100 000 (x106/л).

Таблиця 3

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %

> 1 500 та

≥ 100 000

100

1000-1 500 або

75 000-100 000

50

<1000 або

< 75 000

Пропуск дозування *

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥1 500 (x106/л) і кількості тромбоцитів ≥100 000 (x106/л).

Зміна дози внаслідок розвитку гематологічної токсичності в наступних циклах, для усіх показань

Дозу гемцитабіну слід знизити на 75% від початкової дози циклу у випадку розвитку таких проявів гематологічної токсичності:

  • абсолютне число гранулоцитів < 500 x 106/л протягом більше 5 днів;
  • абсолютне число гранулоцитів < 100 x 106/л протягом більше 3 днів;
  • фебрильна нейтропенія;
  • тромбоцити < 25000 x 106/л;
  • відстрочення циклу більше ніж на 1 тиждень через розвиток токсичності.

Правила приготування розчину для інфузій.

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення стерильного порошку гемцитабіну є розчин для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантів). З урахуванням розчинності максимальна концентрація гемцитабіну після відновлення становить 40 мг/мл. Відновлення в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може стати причиною неповного розчинення, цього слід уникати.

1. Під час розчинення та подальшого розведення гемцитабіну для внутрішньовенного введення шляхом інфузії використовують асептичний метод.

2. Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об’єм заміщення ліофілізованого порошку. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Приготований розчин представляє собою прозорий безбарвний або блідо-солом’яного кольору розчин.

3. Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не вводять.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів повинні знищуватись відповідно до місцевих вимог.

Побічні реакції

З боку системи крові: пригнічення кістково-мозкового кровотворення (анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія); дуже рідко – тромбоцитоз, фебрильна нейтропенія.

З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, діарея, запор, стоматит, підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (AST), аланінамінотрансфераза (ALT), гама-глутамілтрансфераза (GGT), алкалінфосфатаза та білірубін, повідомлялося рідко.

З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія, ниркова недостатність; у поодиноких випадках – симптоми, подібні до гемолітичного уремічного синдрому. Ниркові порушення можуть бути необоротними навіть після припинення лікування (може знадобитися проведення гемодіалізу). Лікування гемцитабіном слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як різке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією і збільшенням показників білірубіну, креатиніну, сечовини та/або ЛДГ у сироватці крові.

Дерматологічні реакції: шкірні висипання, що супроводжуються свербежем, часткова алопеція, еритема; дуже рідко – десквамація, бульозні висипання, везикули та виразки на шкірі.

З боку дихальної системи: задишка, кашель; рідко – бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром. При виникненні даних симптомів лікування гемцитабіном слід припинити.

З боку серцево-судинної системи: периферичні набряки; у поодиноких випадках – артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, аритмія, серцева недостатність; дуже рідко - периферичні васкуліти, гангрена.

З боку нервової системи: розлади сну, сонливість.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну, гама-глутамілтрансферази, креатиніну, сечовини, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази у сироватці крові.

З боку організму загалом: грипоподібні симптоми, такі як гарячка, головний біль, озноб, міалгія, астенія; можливі кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення; радіаційна токсичність (у разі супутньої радіотерапії).

Алергічні реакції: рідко – анафілактичні реакції.

Застосування комбінації при раку молочної залози

Частота гематологічної токсичності 3 та 4 ступеня (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія) збільшується, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Однак збільшення частоти небажаних явищ не асоціюється зі збільшенням частоти інфекцій або геморагічних ускладнень. Втома і фібрильна нейтропенія спостерігаються частіше, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Втома, що не пов’язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу терапії.

Передозування

Передозування проявляється посиленням токсичної дії. Клінічно припустима токсичність спостерігалася при введенні гемцитабіну в одноразових дозах до 5,7 г/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні 2 тижні. У разі підозри на передозування пацієнту необхідно забезпечити постійний лікарський контроль, включаючи контроль формули крові. При необхідності показане проведення симптоматичної терапії. Антидот гемцитабіну невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Діти

Препарат не застосовують у педіатричній практиці у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

Особливі заходи безпеки

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Гем атікс .

Під час приготування та знищення розчину для інфузій слід дотримуватися стандартних заходів безпеки для цитостатичних засобів. Будь-які дії з розчином для інфузій слід здійснювати в захищеному контейнері, при цьому слід надягти захисний одяг та рукавички. Якщо немає захищеного контейнера, засоби захисту слід доповнити маскою та захисними окулярами.

У разі попадання розчину в очі може виникнути серйозне подразнення. Очі слід негайно та ретельно промити водою. Якщо симптоми подразнення тривають, слід звернутися до лікаря. У разі потрапляння розчину на шкіру його слід ретельно змити водою.

Особливості застосування

Подовження часу інфузії та збільшення частоти дозування показало збільшення токсичності.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко потребує відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність

Застосування гемцитабіну у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або з порушеннями ниркової функції через недостатність даних клінічних досліджень щодо точного дозування для цих груп хворих.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Легенева токсичність

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримуючої терапії дає змогу поліпшити стан пацієнта.

Нефротоксичність

При лікуванні гемцитабіном слід періодично контролювати функцію нирок.

При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівня білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат потрібно відмінити. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну, і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

Натрій

Лікарський засіб містить натрій. Це потрібно взяти до уваги пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

На період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутня радіотерапія (разом або в перші 7 днів після введення гемцитабіну): токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу опромінювання, схему, за якою проводиться радіотерапія, заплановану техніку, зону та об’єм опромінювання.

Дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. Коли гемцитабін призначався у дозі 1000 мг/м2 протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікуванні яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4795 см3).

При недрібноклітинному раку легені встановлена доцільність застосування гемцитабіну в менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м2, чотири рази) і цисплатином (80 мг/м 2, двічі) протягом 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів): аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі наслідки опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Гемцитабін – протипухлинний препарат, що чинить цитотоксичну дію, яка обумовлена інгібуванням синтезу ДНК. Препарат метаболізується в клітині до активних дифосфатних і трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди, що утворилися, по-перше, інгібують дію рибонуклеотидредуктази. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких у клітині утворяться дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. По-друге, одержані при метаболізмі препарату трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення в ланцюг ДНК, а також можуть включатися в РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів препарату в ланцюг ДНК до її зростаючих ланцюгів додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.

Фармакокінетика. Після одноразової інфузії препарату у дозі 1 г/м2 протягом 30 хвилин максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення інфузії. Зв'язування препарату з білками плазми дуже мале. Об’єм розподілу його у тканинах невеликий і становить в середньому 11 л/м2. Препарат метаболізується в клітинах печінки, нирок, крові та інших тканин організму ферментом цитидиндеаміназою поетапно до утворення неактивного урацилового метаболіту. У процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються активні дифосфатні і трифосфатні нуклеозиди. Внутрішньоклітинна концентрація нуклеозидів зростає пропорційно до концентрації препарату у плазмі крові. При досягненні рівноважної концентрації гемцитабіну в плазмі понад 5 мкг/мл внутрішньоклітинна концентрація нуклеозидів більше не зростає. Після інфузійного введення протягом 30 хвилин гемцитабіну у дозі 1 г/м2 концентрація в плазмі буде приблизно 5-4 мкг/мл протягом 1,5 години, що забезпечить достатню концентрацію нуклеозидів усередині клітини. Внутрішньоклітинні метаболіти в плазмі крові і сечі не виявляються. Препарат виводиться переважно у вигляді урацилового метаболіту (в основному із сечею, менше 1 % – з калом); у незміненому вигляді із сечею виводиться 1 % від дози. Період напіврозпаду становить майже 17 хвилин. При багаторазовому введенні цей показник трохи зростає. У жінок кліренс препарату трохи нижчий, ніж у чоловіків. Дослідження кінетики препарату у хворих з нирковою або печінковою недостатністю не проводилися. Очікується, що при зниженій функції нирок в організмі може накопичуватись неактивний метаболіт.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

порошок білого або майже білого кольору.

Несумісність

Не змішувати і не застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовують після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС, в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка. По 1 флакону з препаратом у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Марксанс Фарма Лтд.

Місцезнаходження.

Юридична адреса: 21-й поверх, Лотус Бізнес Парк, Офф Нью Лінк Роуд, Андхері (Вест), Мумбаї – 400053, Індія;

Адреса виробничої дільниці: Селище Асаравад, Дудхіа, Індор – 453 331, Індія.

Заявник

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Сполучене Королівство.

Самолечение может быть опасным для вашего здоровья
Сайт предназначен для медицинских сотрудников и носит справочно-ознакомительный характер. Запрещено использовать материалы без явного указания ссылки на MedTab.com.ua и письменного разрешения.
© Copyright 2018 MedTab.com.ua (Украина)