Гемзар инструкция

Международное название:
Gemcitabine
Торговая марка:
Гемзар
Условие продажи:
по рецепту

Гемзар инструкция по применению

Производитель:
Ліллі Франс С.А.С., Франція
Елі Ліллі енд Компані, США
Международное название:
Gemcitabine
Код АТС:
L01BC05
Регистрация:
№ UA/7794/01/01 от 2013-02-22 до 2018-02-22
Приказ:
№88 от 2014-01-30 до 2018-02-22
Состав:
1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду, що еквівалентно 200 мг гемцитабіну

Условие продажи:
по рецепту

І Н С Т У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ГЕМЗА Ò

(GEMZAR Ò )

Склад

діюча речовина : 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду, що еквівалентно 200 мг або

1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: манітол (Е 421), натрію ацетат тригідрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B С05.

Клінічні характеристики

Показання

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. ГемзарÒ у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози . ГемзарÒ у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. ГемзарÒ у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. ГемзарÒ як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. ГемзарÒ у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. ГемзарÒ показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзарâ показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату.

Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової терапії.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемзаруâ –

1000 мг/м2, що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузія проводиться 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемзарâ у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводиться Гемзарâ у дозі 1250 мг/м2. Гемзарâ вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемзаруâ 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у перший, восьмий і п’ятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м2 у перший день після Гемзаруâ або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. ГемзарÒ у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м ) вводити у перший день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м ) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у перший і восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х10 /л).

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв у перший та восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування . Дорослі. ГемзарÒ у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після ГемзаруÒ вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемзаруâ становить 1000 мг/м2, яку вводити шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемзаруâ можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до насупної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.)

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування .

У пацієнтів, які застосовують Гемзарâ, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500(х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемзаруâ можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Гемзаруâ протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток повної дози

> 1000

500 – 1000

< 500

та

чи

чи

> 100000

50000 – 100000

< 50000

100

75

відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500(х106/л), а тромбоцитів – 50000 (х106/л).

Модифікація дози Гемзаруâ протягом циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток повної дози

> 1200

1000- 1200

700 - 1000

< 700

та

чи

та

чи

> 75000

50000 - 75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500(х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози Гемзаруâ протягом циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток повної дози

> 1200

1000- 1200

700 - 1000

< 700

та

чи

та

чи

> 75000

50000 - 75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500(х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемзару® необхідно знизити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

  • Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л протягом понад 5 діб.
  • Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л протягом понад 3 діб.
  • Фебрильна нейтропенія.
  • Кількість тромбоцитів < 25 000 х 106/л.
  • Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Гемзар® добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку. Препарат призначати без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзарâ є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемзаруâ після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства. Перед введенням розчин слід оглядати візуально на наявність сторонніх часток і забарвлення.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані із лікуванням Гемзаром®: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані у ході клінічних досліджень.

З боку кровотворної і лімфатичної систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, дуже часто повідомлялося про анемію, лейкопенію (пригнічення кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів) та тромбоцитопенію. Часто повідомлялося також про фебрильну нейтропенію. Дуже рідко повідомлялося про тромбоцитоз.

З боку травного mpaкmу. Нудота та нудота з блюванням спостерігаються дуже часто. Ці побічні дії рідко потребують зміни дозування та легко коригуються протиблювальними засобами. Про діарею, стоматит та появу виразок у ротовій порожнині, а також запор повідомлялося часто. Дуже рідко повідомлялося про ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ) та аланін-амінотрансфераза (АLТ) повідомлялося дуже часто. Часто повідомлялося про підвищення рівнів білірубіну. Повідомлення про серйозну гепатотоксичність, що призводили до печінкової недостатності та летального наслідку, надходили нечасто. Рідко повідомлялося про підвищення рівнів гамма-глутаміл трансферази (GGT), алкалін-фосфатази та білірубіну.

Розлади метаболізму та харчування. Часто повідомлялося про анорексію.

З боку нервової системи. Часто повідомлялося про головний біль, сонливість та безсоння. Нечасто повідомлялося про випадки інсульту.

З боку видільної та сечостатевої системи. Часто спостерігалися помірна протеїнурія і гематурія. Нечасто повідомлялося про ниркову недостатність та гемолітичний уремічний синдром.

З боку шкірu і підшкірних тканин. Дуже часто повідомлялося про висипання, що супроводжувалися свербежем, а також про облисіння Часто повідомлялося про свербіж та потіння. Рідко повідомлялося про виразки та пухирцеві формування, а також злущування шкіри. Крім того, рідко повідомлялося про тяжкі реакції, зокрема, десквамацію та бульозні висипання на шкірі. Дуже рідко повідомлялося про токсичний епідермальний синдром та синдром Стівенса-Джонсона.

З боку ресnіраторної системи. Дуже часто повідомлялося про задишку (найчастіше легку, що проходила без медикаментозного втручання), часто – про кашель та риніт. Нечасто повідомлялося про бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування) та інтерстиціальний пневмоніт. Рідко повідомлялося про легеневий набряк та дистрес-синдром у дорослих.

З боку опорно-рухового апарату. Часто повідомлялося про болі у спині та міалгію.

Загальні розлади. Дуже поширені гpипоподібні симптоми. Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy спостерігалися найчастіше. А також часто повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну. Також часто повідомлялося про пропасницю, аcтeнію та озноб як про окремі симптоми. Дуже часто повідомлялося про набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування. Рідко повідомлялося про помірні шкірні реакції у місці ін’єкції.

З боку імунної системи. Про анафілактоїдну реакцію повідомлялося дуже рідко.

З боку серцево-судинної системи. Нечасто повідомлялося про аритмії, найчастіше суправентикулярні за походженням та серцеву недостатність. Рідко повідомлялося про інфаркт міокарда. Рідко повідомлялося про випадки клінічних проявів периферичного васкуліту та гангрени, а також про випадки артеріальної гіпотензії.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Рідко повідомлялося про радіотоксичність та «радіаційну пам’ять».

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем

Кількість пацієнтів (%)

Монотерапія паклітакселем

(N=259)

Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Тромбоцитопенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Нелабораторні показники

Фебрильна нейтропенія

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Слабкість

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Моторна нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* Нейтропенія IV -го ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВАК (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином

Кількість пацієнтів (%)

Комбінація МВАК (N=196)

Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторні показники

Нудота та блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином

Кількість пацієнтів (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Нелабораторні показники

Геморагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція без нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Постмаркетингові дані.

Порушення з боку нервової системи. Повідомлялося про цереброваскулярні розлади.

Порушення з боку травного тракту. Повідомлялося про ішемічний коліт.

Порушення з боку ресnіраторної системи. Про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих), повідомлялося рідко. Етiологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемзаромâ. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Порушення з боку видільної та сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували Гемзарâ. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Порушення з боку серцево-судинної системи. Дуже рідко спостерігалися випадки інфаркту міокарда. Повідомлялося про аритмії, переважно суправентрикулярні.

Порушення з боку судин. Дуже рідко спостерігалися клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

Порушення з боку шкірu і підшкірних тканин. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, наприклад десквамація та бульозні висипання. Повідомлялося про такі тяжкі ускладнення як синдром Стівенса-Джонсона та синдром Лайєлла.

Порушення з боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ), гамма-глутаміл трансфераза (GGT), алкалін-фосфатаза та білірубін повідомлялося рідко. Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, що призводили до печінкової недостатності та летального наслідку.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Повідомлялося про реакції на опромінення.

Передозування

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до

5,7 г/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітним слід уникати застосування Гемзаруâ через потенційну загpозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринax показали його ембріотоксичну дію, наприклад уроджені дефекти чи інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому гемцитабіну.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось.

Чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування гемцитабіном та протягом 6 місяців після терапії. Зважаючи на властивість гемцитабіну спричиняти незворотне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти

Даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Особливі заходи безпеки

Застереження . Збільшення тривалоcтi і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність. Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемзаруâ може зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі гематологічної токсичності. У той же час мієлосупресія є

короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії. Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивної супресії кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників. Препарат з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Серцево-судинна система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Гемзару® пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Особливості застосування

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось. Оскільки Гемзарâ може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки побічні явища не зникнуть.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутня радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемзарâ у дозі 1000 мг/м 2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з

недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). Оптимальний режим безпечного застосування Гемзаруâ з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемзаруâ понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини, в тому числі вакцина проти жовтої лихоманки, через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами–дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти

dFdU–це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності у концентрації гемцитабіну у плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції. Загальний кліренс знаходився у межах від 40 л/г/м2 до 130 л/г/м2 і приблизно на 30 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32-94 хв.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

порошок білого або майже білого кольору.

Несумісність

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзарâ є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Флакони з ліофілізатом та відтворені розчини зберігають при температурі 15 -30 °С у недоступному для дітей місці. Відтворений розчин повинен бути використаний протягом 24 годин. Не охолоджувати.

Упаковка.

Скляний флакон з ліофілізатом по 200 мг, 1 г № 1 у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Елі Ліллі енд Компані, США.

Eli Lilly and Company, USA.

Ліллі Франс С. А. С., Франція.

Lilly France S.A.S., France.

Місцезнаходження

Індіанаполіс 46285, США.

Indianapolis, 46285, USA.

Ф-67640 Фегершайм, Франція

F-67640 Fegersheim, France