Гиления инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГІЛЕНІЯ
( GILENYA™)
Склад
діючі речовини: fingolimod; 1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);
допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.
Лікарська форма
Капсули тверді.
Фармакотерапевтична група
Селективні імуносупресанти. Код АТС L04A A27.
Клінічні характеристики
Показання
Гіленія показана як монотерапія, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у наступних груп дорослих пацієнтів:
- Пацієнти з високою активністю .
До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування інтерферонами-бета не показав терапевтичного ефекту. Тобто, протягом останнього року на фоні лікування інтерферонами пацієнті повинні мати не менше 1 загострення, а на МРТ головного мозку відмічається, щонайменше, 9 Т2-гіперінтенсивних вогнищ, або, принаймні, одне вогнище, що накопичує гадоліній.
До групи «без реакції на терапію» також можуть бути віднесені пацієнти, у яких на фоні лікування не змінилася або збільшилась кількість загострень та пацієнти, які перенесли більш тяжкі рецидиви порівняно з попереднім роком.
- Пацієнти з швидко прогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року, або виявлене на МРТ головного мозку одного або більше гадоліній-підсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.
Протипоказання
Синдром імунодефіциту.
Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).
Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).
Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями, за винятком пацієнтів із базально-клітинною карциномою.
Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю).
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Інфаркт міокарда на, який стався у період останніх 6 місяців.
Нестабільна стенокардія.
Інсульт.
Транзиторна ішемічна атака.
Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.
Серцева недостатність класу ІІІ/ІV.
Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобитц 2 або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня.
Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).
Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.
Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа та класу ІІІ.
Спосіб застосування та дози
Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Дозування
Рекомендована доза препарату Гіленія – 1 капсула по 0,5 мг, внутрішньо, один раз на добу. Препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.
Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:
- 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
- більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня лікування;
- більше 2-х тижнів після одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.
Пацієнтів, які застосовують β-інтерферон або глатирамеру ацетат, можна перевести на застосування препарату Гіленія за умови відсутності ознак відповідних патологічних змін, пов’язаних із лікуванням, наприклад нейтропенії.
Дозування в окремих групах пацієнтів
Порушення функції нирок
Застосування препарату Гіленія пацієнтам з розсіяним склерозом і порушенням функції нирок в базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень клінічної фармакології свідчать, що немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня тяжкості.
Порушення функції печінки
Препарат Гіленія не слід застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію.
Пацієнти літнього віку
Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю у пацієнтів віком 65 років і старше, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.
Пацієнти з діабетом
Застосування препарату Гіленія хворим на розсіяний склероз із супутнім цукровим діабетом не вивчали. Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку. Слід проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.
Побічні реакції
Нижче наведені дані про побічні дії, про які повідомлялися при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг в дослідженнях D2301 (FREEDOMS) і D2302 (TRANSFORMS). Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними) . У межах кожної групи за частотою розвитку побічні реакції класифіковані в порядку зменшення серйозності.
Інфекції та інвазії:
дуже часто – інфекції, спричинені вірусом грипу;
часто – інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, синусит, гастроентерит, оперізувальний лишай;
нечасто – пневмонія.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи:
часто – лімфопенія, лейкопенія.
Психічні порушення:
часто – депресія;
нечасто – пригнічений настрій.
Порушення з боку нервової системи:
дуже часто – головний біль;
часто – запаморочення, парестезія, мігрень.
Порушення з боку органа зору:
часто – нечіткість зору, біль в очах;
нечасто – макулярний набряк*.
Кардіологічні порушення:
часто – брадикардія, атріовентрикулярна блокада.
Порушення з боку судинної системи:
часто – артеріальна гіпертензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
дуже часто – кашель;
часто – диспное.
Порушення з боку травної системи:
дуже часто – діарея.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – екзема, алопеція, свербіж.
Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:
дуже часто – біль у спині.
Системні порушення та ускладнення у місці введення:
часто – астенія.
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:
дуже часто – зростання активності аланінтрансамінази (АЛТ);
часто – зростання активності гама-глутамілтрансферази (ГГТ), зростання активності печінкових ферментів, відхилення від норми у функціональних тестах печінки, зростання рівнів тригліцеридів у крові, зменшення маси тіла;
нечасто – зменшення кількості нейтрофілів.
* Не повідомлялося в дослідженні D2301 (FREEDOMS) при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг. Категорія частоти заснована на частоті розвитку явищ при застосуванні препарату Гіленія в дозі 0,5 мг (0,5 % порівняно з 0,2 % в групі застосування інтерферону бета-1а) у дослідженні D2302 (TRANSFORMS).
Описання окремих небажаних реакцій
Інфекції
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (72 %) і серйозних інфекцій (2 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і, меншою мірою, пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували препаратом Гіленія.
Два випадки герпетичної інфекції, що були летальними, спостерігалися при застосуванні максимальної дози 1,25 мг: випадок енцефаліту, спричиненого простим герпесом, у пацієнта, коли початок лікування ацикловіром було затримано на 1 тиждень, і випадок первинної дисемінованої інфекції, спричиненої вірусом вітряної віспи, у пацієнта, який раніше не був інфікований вірусом вітряної віспи і отримував одночасно високі дози стероїдного препарату для лікування рецидиву розсіяного склерозу.
Макулярний набряк
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при рутинному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни препарату Гіленія. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.
Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку не вивчали. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.
Брадиаритмія
Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень – 12-13 ударів за хвилину під час застосування препарату Гіленія 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, асимптоматичною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на електрокардіограмі) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів – при лікуванні інтерфероном бета‑1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,5 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому препарату Гіленія. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були, в основному, тимчасовими, асимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітца I.
Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в тому числі тимчасова асистолія і летальний випадок з нез’ясованою причиною. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ з прийомом препарату Гіленія є невизначеним.
Артеріальний тиск
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування препарату Гіленія у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт.ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт.ст. – діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спастерігалася у 6,1 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія, і у 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому препарату Гіленія.
Трансамінази печінки
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8 % і 2 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, виникало асимптоматичне підвищення сироваткових рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) і більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, підтверджуючи тим самим зв'язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівнів трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Сироваткові рівні трансаміназ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосування препарату Гіленія. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівні печінкових трансаміназ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування препаратом Гіленія, підвищені рівні поверталися до нормальних протягом приблизно 5-ти місяців.
Порушення з боку нервової системи
У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт, синдром задньої зворотної енцефалопатії та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ). У клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкісні випадки синдрому задньої зворотної енцефалопатії при застосуванні препарату у дозі 0,5 мг.
Судинні реакції
У пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у більш високих дозах (1,25 мг), у рідких випадках спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.
Респіраторна система
Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24-му місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 3,1 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2 % для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24-му місяці становило 3,8 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.
Лімфоми
Були випадки розвитку лімфоми різних видів в клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми позитивної на вірус Епштейна–Барр (EBV). В клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-кліток була вищою ніж очікувалась у загальній популяції.
У осіб з індивідуальною непереносимістю до будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.
Передозування
Про випадки передозування не повідомлялось. Однак разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози 40 мг у 5 з 6 осіб спостерігалося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.
Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень звичайно починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату Гіленія зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.
Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Гіленія, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску, принаймні протягом перших 6 годин.
Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить <45 ударів за хвилину або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.
Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки дітородного віку/ контрацепція у жінок
Перед початком лікування препаратом Гіленія жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько двох місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, і застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.
Вагітність
Перед початком лікування жінок дітородного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування активної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Гіленія, рекомендується припинити застосування препарату.
У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загальний артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин 1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.
Відсутні дані щодо впливу фінголімоду на пологову діяльність та пологи.
Період годування груддю
Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.
Фертильність
Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов'язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.
Діти
Безпека та ефективність застосування препарату Гіленія дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дозволяють дати рекомендації щодо дозування.
Особливості застосування
Брадиаритмія
Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає.
Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату у середньому частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральних введенням
атропіну або ізопреналіну.
До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти АТ. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.
У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, за потребою, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу.
Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, поки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень <45 ударів за хвилину або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).
Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму препарат Гіленія протипоказано призначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою другого ступеня (тип Мобітца II) чи вище, синдромом слабкості синусового вузла або пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc>470 мс (жінки) або >450 мс (чоловіки)). Оскільки пацієнти з ішемічною хворобою серця (в тому числі зі стенокардією), порушенням мозкового кровообігу, інфарктом міокарда в анамнезі, застійною серцевою недостатністю, зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, препарат Гіленія протипоказано їм призначати.
Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.
Застосування препарату Гіленія пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол) не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії ( torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування препарату Гіленія супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Гіленія протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід застосування препарату Гіленія пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежені. Оскільки на початку лікування препаратом Гіленія також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів під час початку лікування препаратом Гіленія може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. Призначення препарату Гіленія цим пацієнтам можливе лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Гіленія рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.
У постреєстраційний період спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом 24 годин після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо існуючим захворюванням. Взаємозв'язок цих явищ із застосуванням препарату Гіленія залишається невизначеним.
Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин на виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому препарату виникнуть симптоми брадиаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом до проходження симптомів.
Вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Гіленія і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Після застосування першої дози необхідно огранізувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повторити моніторинг першої дози і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:
- 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
- більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижня лікування;
- більше 2 тижнів після одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування має бути продовжено із застосування наступної дози.
Подовження інтервалу QT
У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤13,0 мсек. Зв'язку між залежністю доза- або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов'язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.
Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT, у клінічні дослідження включені не були. Призначення лікарських препаратів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT.
Інфекції
Основною фармакодинамічною дією препарату Гіленія є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.
До початку лікування препаратом Гіленія повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, а також у випадку виникнення ознак інфекційного захворювання. У випадку підтвердження абсолютної кількості лімфоцитів <0,2x109/л слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідженнях лікування фінголімодом тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів <0,2x109/л.
Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти у пацієнтів з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до його розрішення.
До початку терапії препаратом Гіленія пацієнти, в яких немає в анамнезі вітряної віспи, або відсутня вакцинація проти вірусу вітряної віспи (VZV), повинні пройти тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Попередньо до початку лікування препаратом Гіленія повинні розглядатися пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл після щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.
Дія препарату Гіленія на імунну систему може підвищити ризик інфікування. Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. Протягом лікування препаратом Гіленія пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.
Слід розглянути тимчасове припинення застосування препарату Гіленія у випадку розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення «користь-ризик».
Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.
Макулярний набряк
У 0,4 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органа зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування. Таким чином, через 3-4 місяця після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.
У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Гіленія не вичався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.
Продовження застосування препарату Гіленія пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після розрішення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.
Функція печінки
Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН), порівняно з 2 % пацієнтами, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 1 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, підтверджуючи зв'язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівню трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.
Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (класу С за Чайлдом–П’ю). Препарат Гіленія цим пацієнтам призначати не можна.
Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до його розрішення.
Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Гіленія. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ у місяці 1, 3, 6, 9 і 12 під час лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більш ніж в 5 разів перевищують ВМН, слід ввести більш частий моніторинг, що включає вимірювання змісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищених рівнів печінкових трансаміназ більш ніж в 5 разів порівняно з ВМН, лікування препаратом Гіленія слід припинити та відновити тільки у випадку нормалізації рівнів трансаміназ.
У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такі як нудота, блювання, біль в абдомінальній області, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити препарат Гіленія (наприклад, активність печінкових трансаміназ більше ніж в 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіна в сироватці крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки.
Хоча даних, що дозволяють установити, що пацієнти із попередньо існуючим захворюванням печінки зазнають підвищений ризик підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Гіленія, немає, при призначенні препарату Гіленія слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.
Інтерференція з серологічними тестами
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого обсягу крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.
Ефекти на артеріальний тиск
Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, були не допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, і слід дотримуватися особливих мір обережності при одержанні пацієнтами з неконтрольованою гіпертензією лікування препаратом Гіленія.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 05 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт.ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії, як про небажане явище, повідомлялося у 6,1 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,8 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Гіленія слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.
Респіраторні ефекти
Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія з 1-го місяця лікування і зберігалися стабільними згодом. Препарат Гіленія слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.
Попереднє лікування імунодепресантами
При переведенні пацієнтів з лікування інтерфероном або глатирамера ацетатом на лікування препаратом Гіленія період «вимивання» не є необхідним за умови розрішення всіх ефектів з боку імунної системи (тобто, цитопенії), спричинених цими препаратами.
Через тривалий період напіввиведення наталізумабу супутній вплив і, внаслідок цього, супутні ефекти з боку імунної системи можуть розвинутися протягом періоду до 2-3 місяців після припинення застосування наталізумабу у випадку негайного початку лікування препаратом Гіленія. Таким чином, слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з лікування наталізумабом на лікування препаратом Гіленія.
При переведенні пацієнтів з лікування іншими імунодепресантами, слід враховувати їхню тривалість та механізм дії до початку лікування препаратом Гіленія, щоб уникнути адитивної імуносупресивної дії.
Припинення терапії
У випадку прийняття рішення про припинення лікування препаратом Гіленія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування на підставі періоду напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку. Кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Гіленія не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії препаратом Гіленія. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом на протязі 6 годин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування
Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресорні або імуно-модулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.
Вакцинація
Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, і тому не рекомендоване.
Препарати, що індукують розвиток брадикардії
Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.
Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювали вплив препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.
Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Гіленія слід звернутись по консультацію до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.
Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод
Фінголімод метаболізується, головним чином, за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) в 1,7-разу. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).
Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, ніжчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.
Вплив на лабораторні тести
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.
Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку із зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.
Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами
Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізується головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.
При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином будь-які зміни в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначені не були. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде чинити вплив на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Не очікується, що потужні інгібітори білків-переносників будуть впливати на розподіл фінголімоду.
Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з оральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) будь-яких змін в експозиції оральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із оральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак, не очікується, що фінголімод буде чинити вплив на їхню експозицію.
Невідомо, чи може зменшити супутнє застосування сильних індукторів CYP450 експозицію фінголімоду та фінголімоду фосфату.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується із сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі. Діючи як функціональний антагоніст S1P–рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів в центральну нервову систему, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з S1P–рецепторами на нервових клітинах.
Фармакодинамічні ефекти
Протягом 4-6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл, принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи і ці клітини, головним чином, зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду. Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримки атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.
Фармакокінетика.
Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.
Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.
Абсорбція
Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax – 12-16 годин) і екстенсивно (>85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79-111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.
Прийом їжі не впливає на Сmax або експозицію (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату була дещо збільшена на 34 %, а AUC була незмінною. Тому препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах, з фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – <17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (>99 %).
Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів.
Біотрансформація
Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомеру фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, переважно через ізофермент цитохрому P450 4F2, і наступного розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів, а також шляхом утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений – ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.
Після разового перорального прийому [14C] фінголімоду основними фінголімод-спорідненими компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно-мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).
Виведення
Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/год а середній удаваний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 6-9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.
Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.
Лінійність
Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропрорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.
Характеристики в окремих групах пацієнтів
Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня тяжкості.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості (клас А, В і С за Чайлдом–П’ю) не спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–П’ю), C max фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з легкою або середнього ступеня печінковою недостатністю. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незмінним у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів з середної тяжкості або тяжкою печінковою недостатністю. Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–П’ю). Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими і середньої тяжкості порушеннями функції печінки.
Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат Гіленія пацієнтам віком від 65 років.
Діти
Є обмежена кількість даних з дослідження ниркової трансплантації, до якого було включено 7 дітей віком від 11 років (дослідження FTY720A0115). Порівняння цих даних з такими дорослих здорових добровольців має обмежене значення і неможливо зробити обґрунтовані висновки щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.
Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості
капсули з білим непрозорим корпусом і яскраво-жовтою непрозорою кришкою; тиснення чорним чорнилом “FTY 0.5 mg” на кришечці і дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтим чорнилом;
вміст капсули: порошок від білого до майже білого кольору.
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 25°C, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру у коробці з картону пакувального. По 14 капсул у блістері; по 2 блістери у коробці із картону пакувального.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.
Місцезнаходження
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.