Силатрон инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

про застосування медичного імунобіологічного препарату

СИЛАТРОН^®

(CYLATRON ^® )

Загальна характеристика

міжнародна непатентована назва: peginterferon alfa-2b;

основні властивості лікарської форми: ліофілізат – білий або практично білий порошок, не містить сторонніх включень; відновлений розчин – прозорий, безбарвний, практично без видимих часток.

Якісний та кількісний склад

0,5 мл розчину містить:

діючі речовини: 200 мкг, або 300 мкг, або 600 мкг пегінтерферону альфа-2b;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію дигідрофосфат дигідрат, сахароза, полісорбат 80; розчинник: вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Код АТС

L03A B10. Пегінтерферон альфа-2b.

Імунологічні та біологічні властивості

Механізм дії / фармакодинаміка

Пегінтерферон альфа-2b зв'язується з рецептором до інтерферону людини типу 1 і активує його (рецепторний комплекс IFN-α/β). При з'єднанні субодиниці рецептора IFN-α та IFN-β олігомерізуються і активують множинні шляхи внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції після фосфорилювання JAK/STAT, в результаті чого індукуються множинні плейотропні ефекти, включаючи уповільнення реплікації вірусу, пригнічення проліферації клітин, індукування апоптозу та інгібіцію ангіогенезу. Крім того, це викликає різні імунні процеси, такі, як фагоцитоз, стимулювання природних клітин-кілерів та цитотоксичних Т-лімфоцитів. Такі механізми призводять до уповільнення росту меланоми in vivo.

Ефективність

У відкритому, контрольованому дослідженні за участю 1256 пацієнтів з меланомою 3 стадії 627 пацієнтів були рандомізовані для отримання ад'ювантного лікування пегінтерфероном альфа-2b. Первинною кінцевою точкою дослідження була безрецидивна виживаємість.

Пацієнти у групі пегінтерферону альфа-2b отримували його у дозуванні 6 мкг/кг підшкірно один раз на тиждень упродовж 8-тижневого індуктивного періоду, а потім отримували підтримуючу дозу 3 мкг/кг підшкірно один раз на тиждень.

Більшість пацієнтів (75%) отримували індукційну терапію тривалістю від 7 до 9 тижнів із середньою тривалістю 8 тижнів. У існуючому на даний час аналізі лікування пацієнтів тривало в середньому 2-3 роки.

Середня безрецидивна виживаємість становила 34,8 та 25,5 місяців в групі пегінтерферону альфа-2b та групі спостереження, відповідно; співвідношення ризиків 0,82 (95% довірчий інтервал (CI) 0,71, 0,96, p=0,011).

Для підгрупи пацієнтів з клінічно непальпованим, мікроскопічно підтвердженим ураженням лімфовузлів співвідношення ризиків для безрецидивної виживаємості становило 0,73 (95% CI, 0,57-0,94, р=0,016,) на користь лікування пегінтерфероном альфа-2b порівняно з 0,86 (95% CI, 0,72-1,04) у пацієнтів з пальпаторно підтвердженими лімфовузлами. Аналогічно, співвідношення ризиків у пацієнтів з одним позитивним лімфовузлом становило 0,71 (95% CI, 0,57-0,90) порівняно з 0,94 (95% CI, 0,77-1,15) у пацієнтів з більшою кількістю позитивних лімфовузлів.

Ад'ювантна терапія пегінтерфероном альфа-2b не була пов'язана з перевагою у загальній виживаємості зі співвідношенням ризиків 0,98 (95 % CI, 0,82-1,16), але для окремих груп пацієнтів (із первинним виразкуванням та мікроскопічно підтвердженим ураженням лімфатичних вузлів) перевага по даному показнику була більш значуща.

Фармакокінетика

Період напіввиведення у плазмі крові пегінтерферону альфа-2b є пролонгованим порівняно з непегільованим інтерфероном альфа-2b. Після підшкірного введення максимальні концентрації у сироватці досягаються протягом 15-44 годин.

C_max та AUC СИЛАТРОН^® збільшуються залежно від дози. У пацієнтів із злоякісним онкологічним захворюванням середня AUC після однократного та багатократного введення дози 6 мкг/кг/тиждень становила 374 та 480 нг·год/мл, відповідно. Після однократного та багатократного введення дози 3 мкг/кг/тиждень середня AUC становила 326 та 399 нг·год/мл, відповідно.

Розподіл: середній явний об'єм розподілу 0,99 л/кг.

Метаболізм: СИЛАТРОН^® може депегілювати до вільного інтерферону альфа-2b залежно від метаболізму протеїнів.

Виведення: середній час напіввиведення пегінтерферону альфа-2b становить біля 40 годин, з встановленим кліренсом 22,0 мл/год·кг. Механізми, задіяні у кліренсі інтерферонів у людини, повністю не пояснені. Виведення пегінтерферону альфа-2b нирками становить 30% від загального кліренсу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

У пацієнтів з порушенням функції печінки фармакокінетика СИЛАТРОН^® не оцінювалася.

Дані доклінічних досліджень

Під час клінічних досліджень не спостерігалося якихось особливих побічних ефектів, відмінних від зареєстрованих на етапі доклінічних досліджень токсичності на мавпах. Ці дослідження обмежувалися 4 тижнями через появу антитіл до інтерферону у більшості мавп.

Дослідження впливу СИЛАТРОН^® на репродуктивну функцію не проводилися. Інтерферон альфа-2b показав себе як абортивний засіб у приматів. СИЛАТРОН^® також може викликати такий ефект.

Вплив на фертильність не визначався. Невідомо, чи виділяються компоненти цього лікарського засобу у молоко піддослідних тварин чи людини (відповідні дані щодо вагітності /лактації у людини дивіться в розділі "Застосування у періоди вагітності та лактації").

Пегінтерферон альфа-2b не проявляв ознак генотоксичності.

Відносна нетоксичність монометоксі-поліетиленгліколю (mPEG), що вивільнюється з пегінтерферону альфа-2b при метаболізмі in vivo, була продемонстрована в доклінічних дослідженнях гострої та підгострої токсичності на гризунах та мавпах, стандартних дослідженнях ембріонального розвитку та аналізах мутагенності in vitro.

Показання для застосування

Призначається в якості ад`ювантної терапії для пацієнтів з меланомою ІІІ ступеня з ознаками мікроскопічно підтвердженого, пальпаторно не виявленого, ураження лімфовузлів.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинно призначатися та контролюватися тільки лікарями, які мають досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Рекомендована доза СИЛАТРОН^® – 6 мкг/кг/тиждень підшкірно (індуктивна доза) впродовж 8 тижнів, після цього 3 мкг/кг/тиждень підшкірно (підтримуюча доза) протягом 2 років.

Рекомендується премедикація парацетамолом у дозуванні 0,5-1 г перорально, за 30 хвилин до введення першої дози СИЛАТРОН^®. За потреби можна продовжувати прийом парацетамолу в дозуванні 0,5-0,65 г із інтервалами 4–6 годин, не перевищуючи дозу 3 г на добу.

У разі виникнення негематологічної токсичності 4 ступеня лікування необхідно припинити. У разі, якщо кількість лейкоцитів ≤ 1 x 10⁹/л, нейтрофілів ≤ 0,5 x 10⁹/л, тромбоцитів ≤ 50 x 10⁹/л, а також при виникненні будь-якої негематологічної токсичності 3 ступеня, або при показнику загального стану за шкалою ECOG ≥ 2, лікування препаратом СИЛАТРОН^® необхідно відкласти до покращення зазначених показників. Далі дозу необхідно знизити на один рівень. Якщо знову досягаються межі гематологічних показників або 3 ступінь негематологічної токсичності, доза може бути поступово знижена, в кожному окремому випадку згідно з наступною таблицею:

Інструкції з використання

СИЛАТРОН^® випускається у формі ліофілізату пегінтерферону альфа-2b у дозуванні 200, або 300, або 600 мкг для однократного застосування. Для введення 0,5 мл розчину вміст кожного флакону повинен бути відновлений у 0,7 мл води для ін'єкцій.

Під час приготування розчину препарату невеликий об'єм його втрачається при відмірюванні та введенні дози. Тому, кожен флакон містить додаткову кількість розчину та ліофілізату СИЛАТРОН^® для забезпечення введення, зазначеної на етикетці дози, 0,5 мл. Відновлений розчин має концентрацію 200 мкг/0,5 мл, або 300 мкг/0,5 мл, або 600 мкг/0,5мл.

Перед відновленням препарат у вигляді ліофілізату може мати вигляд білих таблеток, цілих чи подрібнених, або білого порошку. За допомогою шприца та ін`єкційної голки внесіть 0,7 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон із препаратом СИЛАТРОН^®. Розчинник потрібно вводити у флакон повільно, спрямовуючи струмінь рідини на внутрішню стінку флакону. Краще не спрямовувати струмінь прямо на порошок і не вводити розчинник надто швидко, оскільки при цьому утворюється більше повітряних бульбашок. Розчин може бути мутним або пінитися упродовж кількох хвилин. Не трусіть флакон, але обережно обертайте його декілька разів, щоб переконатися, що порошок повністю розчинився. Коли порошок повністю розчиниться і усі повітряні бульбашки піднімуться на поверхню, утвориться прозорий розчин з невеликим кільцем крихітних бульбашок повітря на поверхні. Після цього можна набрати необхідну дозу (0,5 мл) і зробити ін'єкцію.

Як і для всіх парентеральних лікарських засобів, перевірте відновлений розчин візуально перед його введенням.

Відновлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. Не використовуйте розчин, якщо має місце зміна кольору або наявність в ньому твердих часточок.

Будь-який невикористаний препарат або залишкові матеріали мають бути знищені згідно із місцевими вимогами.

Побічна дія

У клінічних дослідженнях 97 % пацієнтів у групі пацієнтів, що лікувалися препаратом СИЛАТРОН^® (n=627) повідомляли про виникнення побічних ефектів будь-якого ступеня тяжкості, 38% 3-го і 11% 4-го ступеня. Про наступні побічні ефекти повідомлялося дуже часто у індуктивній та/або підтримуючій фазах лікування: втомлюваність, міалгія, головний біль, депресія, гіпертермія, анорексія, нудота, артралгія, озноб, реакція у місці введення, запаморочення, діарея, ексфоліативні висипання, дизгевзія, алопеція, блювота, розлад нюху, парестезія, підвищення рівня трансамінази (AЛT, AСT), підвищені лужна фосфатаза та білірубін крові. Побічними ефектами 3 ступеня, про які повідомлялося дуже часто, були втомлюваність та підвищені AЛT та AСT, побічних ефектів 4 ступеня, про які повідомлялося дуже часто, не було.

Побічні ефекти, про які повідомлялося у клінічному дослідженні, розподіляються за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до пегінтерферону альфа-2b чи іншого інтерферону, або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до його складу;

• захворювання серцево-судинної системи тяжкого ступеня;

• епілепсія та/або інше серйозне порушення функції центральної нервової системи;

• серйозні психічні розлади, зокрема, тяжка депресія, суїцидальні думки або спроби самогубства;

• захворювання щитовидної залози, якщо вони не піддаються лікуванню традиційними засобами;

• тяжкі порушення функції печінки, включаючи аутоімунний гепатит, цироз та декомпенсоване захворювання печінки;

• порушення функції нирок з кліренсом креатинину ≤ 50 мл/хвилину;

• вагітність, годування груддю.

Особливості застосування

Вплив на психічний стан та центральну нервову систему (ЦНС): у пацієнтів, що лікувалися препаратом СИЛАТРОН^®, спостерігалась, зокрема, депресія, а у деяких пацієнтів з гепатитом С спостерігалися суїцидальні думки та спроби самогубства під час лікування пегінтерфероном альфа-2b та навіть після припинення лікування, як правило, упродовж 6-місячного періоду. При лікуванні альфа-інтерферонами спостерігалися й інші впливи на ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших осіб), сплутаність та змінений стан свідомості. Пацієнти потребують дуже ретельного нагляду для своєчасного виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних порушень. У разі появи таких симптомів необхідно розглянути відповідні терапевтичні заходи. Якщо психічні симптоми зберігаються чи погіршуються або якщо виникають суїцидальні думки, рекомендується припинити лікування пегінтерфероном альфа-2b та наглядати за пацієнтом, за потреби, звернутися до психіатра.

Лікування препаратом СИЛАТРОН^® дорослих пацієнтів, які страждають або страждали у минулому на серйозні психічні розлади, повинно розпочинатися тільки після відповідної індивідуальної діагностики та терапії психічного розладу.

У деяких пацієнтів, зазвичай похилого віку, які лікувалися інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b за іншими показаннями з різним дозуванням та з різною тривалістю лікування, спостерігалося значне оглушення та кома, включаючи випадки енцефалопатії. Такі явища, як правило, були оборотними, але у кількох пацієнтів повне позбавлення від них тривало до трьох тижнів. Дуже рідко, при застосуванні високих доз інтерферону альфа, виникали напади.

Гостра гіперчутливість: реакції гіперчутливості (наприклад, кропивниця, ангіоневротичний набряк, бронхоконстрикція, анафілаксія) спостерігалися рідко. Якщо така реакція розів`ється під час лікування препаратом СИЛАТРОН^®, припиніть його та негайно застосуйте відповідну лікарську терапію. Короткочасні висипання не потребують перерви у лікуванні.

Серцево-судинна система: пацієнти з застійною серцево-судинною недостатністю, інфарктом міокарда та/або аритмією в даний час або в минулому, які проходять лікування препаратом, потребують ретельного нагляду. Пацієнтам з існуючими порушеннями серцевої діяльності рекомендується зробити електрокардіограму перед та під час проходження курсу лікування. Аритмія (переважно суправентрикулярна) зазвичай піддається стандартній терапії, але може і потребувати припинення терапії препаратом СИЛАТРОН^®.

Функція печінки: як і для всіх інтерферонів, необхідно припинити лікування препаратом СИЛАТРОН^® в разі збільшення часу згортання крові, що свідчить про наявність печінкової недостатності.

Гіпертермія: оскільки підвищена температура може бути пов'язана з грипоподібним синдромом, про який зазвичай повідомлялося протягом терапії інтерфероном, необхідно виключити інші причини цього явища.

Гідратація: пацієнтам, що проходять лікування препаратом СИЛАТРОН^®, необхідно забезпечити адекватну гідратацію, оскільки у деяких пацієнтів, які лікувалися інтерферонами альфа, спостерігалася гіпотензія, пов'язана з гіповолемією. Необхідно поповнювати втрату рідини.

Зміни з боку легенів: легеневі інфільтрати, пневмоніт та пневмонія, іноді зі смертельним результатом, у пацієнтів, які лікувалися інтерфероном альфа, спостерігалися рідко. Пацієнту, у якого з'являється висока температура, кашель, задишка або інші респіраторні симптоми, необхідно зробити рентгенографію органів грудної клітки. Якщо рентгенографія виявить легеневі інфільтрати або ознаки погіршення функції легенів, пацієнта необхідно ретельно обстежити і при необхідності припинити лікування препаратом СИЛАТРОН^®. При виявленні побічних ефектів з боку легенів лікування препаратом негайно припиняється і призначається лікування кортикостероїдами.

Аутоімунне захворювання: під час лікування альфа інтерферонами повідомлялося про розвиток аутоантитіл та аутоімунних порушень. Пацієнти, схильні до розвитку аутоімунних порушень, можуть піддаватися підвищеному ризику. Пацієнтів з ознаками або симптомами, подібними до аутоімунних порушень, необхідно ретельно обстежити і повторно оцінити співвідношення користі та ризику продовження терапії інтерфероном (дивіться також попередження та застереження, зміни з боку щитовидної залози та побічні ефекти). У пацієнтів, які лікувалися інтерфероном з приводу хронічного гепатиту С, спостерігалися випадки синдрому Фогта-Коянагі-Гарада. Це грануломатозне запальне захворювання, що уражає очі, слуховий аппарат, оболонки мозку та шкіру.

Зміни з боку органів зору: рідко після лікування альфа інтерферонами спостерігалися порушення з боку органів зору, включаючи крововиливи у сітківку, ватоподібні плями та закупорку артерій або вен сітківки (див. розділ «Побічна дія»). Усі пацієнти повинні пройти обстеження очей на початку лікування. Пацієнти, які скаржаться на очні симптоми, включаючи погіршення гостроти та втрату поля зору, повинні негайно пройти повне офтальмологічне обстеження. Під час терапії препаратом СИЛАТРОН^® рекомендується проходити офтальмологічне обстеження, особливо пацієнтам з порушеннями, що можуть бути пов'язані з ретинопатією внаслідок цукрового діабету або артеріальної гіпертензії. Для пацієнтів, у яких виникли нові або погіршилися існуючі офтальмологічні порушення, приймається рішення про припинення лікування препаратом.

Зміни з боку щитовидної залози: рідко у пацієнтів, які лікувалися інтерфероном альфа з приводу хронічного гепатиту С, розвивалися порушення з боку щитоподібної залози: гіпо- або гіпертиреоз. Якщо під час курсу терапії у пацієнтів розвиваються симптоми, подібні до порушення функції щитоподібної залози, необхідно перевірити рівні тиреотропіну. При наявності порушення функції щитоподібної залози лікування препаратом СИЛАТРОН^® продовжується, якщо рівні тиреотропіну можна привести до нормальних показників за допомогою лікарських засобів.

Порушення обміну речовин: спостерігалися випадки гіпертригліцеридемії та посилення гіпертригліцеридемії, іноді серйозні. Рекомендується моніторинг рівнів ліпідів.

Дентальні та періодонтальні порушення: повідомлялось про дентальні та періодонтальні порушення, що можуть привести до втрати зубів, у пацієнтів, які лікувалися з приводу гепатиту С і отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. Крім того, сухість в роті може мати руйнуючу дію на зуби та слизову оболонку рота під час тривалої комбінованої терапії пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. Пацієнти повинні ретельно чистити зуби двічі на день та проходити регулярні перевірки у стоматолога.

Пацієнти після трансплантації: попередні дані показали, що лікування інтерфероном альфа може асоціюватись з підвищенням частоти відторгнення трансплантованих нирок. Повідомлялося також про відторгнення трансплантатів печінки.

Інше: на підставі повідомлень про загострення інтерфероном альфа існуючого захворювання псоріазом та саркоїдозом, застосування препарату СИЛАТРОН^® у пацієнтів з псоріазом або саркоїдозом рекомендується, тільки якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик.

Показники лабораторних аналізів: перед початком лікування усім пацієнтам повинні бути проведені стандартні гематологічні аналізи, біохімічний аналіз крові та аналіз функції щитоподібної залози. Прийнятними вихідними показниками, що можуть вважатися нормою перед початком терапії СИЛАТРОН^®, є:

Особливі групи пацієнтів

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю: даних по застосуванню СИЛАТРОН^® для лікування хворих на меланому пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня немає. СИЛАТРОН^® повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості. СИЛАТРОН^® не повинен застосовуватися для лікування пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатинину < 50 мл/хвилину).

Застосування для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю: безпечність та ефективність лікування препаратом СИЛАТРОН^® пацієнтів з порушенням функції печінки не оцінювалася. СИЛАТРОН^® не можна застосовувати для лікування пацієнтів з серйозним порушенням функції печінки.

Застосування для лікування пацієнтів похилого віку (≥ 65 років)

Немає потреби в коректуванні дози пегінтерферону альфа-2b в залежності від віку.

Застосування для лікування д ітей та підлітків

Досвіду застосування CИЛАТРОН^® для лікування дітей та підлітків віком до 18 років немає, тому застосування препарату для лікування цієї групи пацієнтів не рекомендується.

Застосування у періоди вагітності та лактації

Вагітність

Достатніх даних із застосування інтерферону альфа-2b у вагітних жінок немає.

Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності (дивіться дані доклінічних досліджень). Інтерферон альфа-2b показав себе як абортивний засіб у приматів. СИЛАТРОН^® також може викликати такий ефект.

СИЛАТРОН^® може застосовуватися у жінок дітородного віку, тільки за умови використання ними відповідного методу контрацепції протягом всього періоду лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Лактація

Невідомо, чи виділяються компоненти цього лікарського засобу у материнське молоко. Через потенційну можливість виникнення побічних реакцій у немовлят годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Здатність

впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилися.

Пацієнтам, які під час лікування препаратом СИЛАТРОН^® відчували втому, сонливість або хвилювання, рекомендувалося уникати керування автотранспортом або роботи зі складною технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії пегінтерферону альфа-2b з іншими лікарськими засобами у дозуванні, що застосовується у лікуванні меланоми, не проводилися.

Необхідно обережно застосовувати пегінтерферон альфа-2b з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2D6 та CYP2C8/9, особливо з такими, що мають вузьке терапевтичне застосування – варфарином і фенітоїном (CYP2C9) та флекаїнідом (CYP2D6).

Несумісність

Цей лікарський засіб повинен відновлюватися тільки з використанням розчинника, що додається (див. розділ «Інструкції з використання»). Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей лікарський засіб не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами.

Передозування

У разі передозування рекомендується симптоматичне лікування та ретельний нагляд за пацієнтами.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику, при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

П ісля відновлення:

• хімічна та фізична стабільність була продемонстрована упродовж 24 годин при температурі від 2 до 8 °C;

• з мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно. Якщо він не використовується одразу, за час та умови його зберігання відповідає користувач; час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Термін придатності

3 роки. Препарат не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Пакування

Ліофілізат для розчину для ін'єкцій по 200 мкг, 300 мкг або 600 мкг у флаконі № 1 у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 0,7 мл в ампулі № 1, стерильним шприцем, 2 голками для ін`єкцій та 1 тампоном для очищення разом з інструкцією про застосування у картонній коробці.

Умови відпуску

Відпускається за рецептом.

Виробник

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія / Schering-Plough Labo N.V., Belgium.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія / Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.

У випадку побічної дії після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:

• Міністерства охорони здоров`я України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел (044) 200 07 93);

- Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров ` я України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського 40, тел.(044) 393 75 86);

- на адресу представника-заявника в Україні (ТОВ «МСД Україна», 03 038 , м. Київ, вул. Амосова, 12, тел. (044) 393 74 80).